【肺部联盟MDT系列】“伤心之病”：一例不明原因发热的深度剖析
正文共： 7208字 38图
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病 史：
▼女，26岁，因“反复发热半月”入院。
▼患者半月前无明显诱因下出现发热，Tmax40.0℃，无明显时间规律，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气促，无腹胀、腹痛，至当地诊所予以输液治疗后无好转，至当地县人民医院摄胸部CT示双上、下肺结节状、斑点状密度增高影，边界欠清，双上、右下肺部分透光区，双侧少量胸腔积液，考虑肺结核可能。
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辅助检查：
2018.10.26
▼血沉100mm/h，IgE656.0IU/ml，DDR1.5ug/ml
▼B-R:WBC18*109/L，NEU82.5%
▼抗核抗体13项：阴性，RF：阴性，ANCA：阴性，MPO：阴性
▼曲霉菌抗原检测：阴性，1-3-B-D葡聚糖144Pg/ml
▼痰AFB：阴性，痰培养：正常咽喉杂菌，T-spot：阴性
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CT影像：
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讨 论 部 分
雪狐7305:
先抛砖引玉，还是从临床思维来走。发热，首先判断是感染还是非感染性；相对急性起病，白细胞和中性粒细胞百分比升高，首先考虑感染性。感染部位：肺部影像可以看到异常，但从影像看，考虑血道来源的病灶，如果考虑血源性肺脓肿，自然需要查找原发灶，基础疾病史，皮肤有无破损，腹腔有无感染灶，尿路有无感染，心脏有无杂音等，病原学上优先考虑金黄色葡萄球菌，不排除大肠和肺克，这也是血流感染常见病原体。检查上会完善血培养+厌氧培养，尿常规，PCT，如果心脏有杂音，会优先经胸心脏彩超，或经食道心超，如果没有异常，全腹增强CT也需完善。如果PCT不高，自然就不支持败血症，思路就要另外走了，特殊感染或非感染性疾病。但是个人还是觉得特殊感染中肺结核不支持，没有明显卫星病灶，TB-spot阴性。
不知有没有基础疾病？
有没有心瓣膜病或先心病？
zyf:
@雪狐7305?刘老师，这个病人没有外伤史，也没有皮破损！也没有吸毒史！
没有腰痛，也没有尿路刺激症状！
年轻女性，没有糖尿病、肝炎基础疾病！
清晨的雾:
年轻女性急性起病，平时没有基础疾病，以发热为特点，双肺多发结节，胸膜下分布为主，个别结节出现小的空洞，结节边缘有磨玻璃样影。从疾病的特点来说，发热还是考虑感染性发烧？病原学根据影像学的特点还是考虑隐球可能性大？鉴别诊断血源播散性疾病。年轻人，我最多考虑的还是金葡。
瓦力:
淋巴瘤？
PCP不应该形成结节吧
雪上一枝蒿:
CRP多少？没给
感染性的话，需要重点排除血播、心源性，非感染性的结节病。
采莲:
发热半月，血象高，无咳嗽等症状。双肺多发结节，空洞，靠近肺野外带，双侧胸腔积液，从病程看不大考虑感染，会不会是非感染性疾病，血管炎，淋巴瘤等？
雪狐7305:
如果确实没有感染的证据，考虑非感染疾病的话，优先考虑血管炎或淋巴瘤。
CT 看肺血管影增粗太明显，会不会提示心脏有问题？肝脾看着似乎也大一些，层面不多，不好判断，不知道能否给出冠状位片。
血流感染中念珠菌也是常见病原体，但是念珠菌血症发生的前提是念珠菌定植加粘膜屏障受损。年轻女性，发生念珠菌定植的基础是什么？如果没有病史支持，念珠菌血症可能性就不大了。
小鱼:
年轻女性，反复发热半月，体温最高达40℃，血白细胞、CRP及血沉升高，肺部外周分布多发结节伴空洞，空洞内外壁光滑，似乎有液平，胸膜下楔形阴影，伴有少量胸腔积液，常规先考虑感染，建议提供基础疾病史以及增强影像。
我觉得目前只能定来源，血源或者血管性的病变
特殊感染呢，奴卡之类也要考虑。所以要病史
h:
同意某种血源性感染，脓毒症，胸腔积液是感染后低蛋白。
无咳嗽咳痰等呼吸道症状，不支持气道来源
南边老师分析:
◢目前大家的意见血道来源感染性病变？
◢
◥双侧胸腔、心包少量积液
◥胸膜下多发结节、斑片高密度影，大部分病灶边界清、收缩，部分腔内有小空洞
◢影像上：肺部结节符合炎性改变，血道来源或与血管有关。
◥这个结果提示：原来病灶上肺为主，下肺没有；原病灶边界不清，现病灶边界清楚，提示病灶朝增生性病变转变；如果按上面的描述：病灶应该上肺好转，下肺新发，就是此起彼伏，按理要警惕OP类病变；但是血象，空洞真的解释不通。
h:
少量胸腔积液和心包积液是慢性消耗引起的，不应该是病因，不用深究
马小锁:
为什么肺动脉这么粗？肺动脉高压？
血道的病变会此起彼伏吗？
雪狐7305:
嗯，我也注意到了，所以觉得这个病人心脏可能有问题
Forever:
需要超声检查
初学者:
是的。这个年轻的女性，心脏是增大的，双侧胸腔积液。血象是高的，高热。
那么为什么心脏增大、肺动脉高压？1.先天性心脏病？2.瓣膜疾病-感染性心内膜炎？3.其他类型的肺动脉高压。
另外，IgE656.0IU/ml，这个也是一个切入点；影像上，血道有关的肉芽肿伴空洞，这个也是切入点。
◥ 肺动脉高压的吧。
雪狐7305:
IE优先考虑
h:
肺动脉只能说稍增宽，肺动脉增宽不一定是肺动脉高压，临床遇到肺动脉明显增宽而肺动脉压力正常的，这是单纯肺动脉增宽，所以影像科遇到肺动脉增宽就报肺动脉增宽就行了，具体是不是肺动脉高压临床会通过其他方式求证。
熊老师，根据现有情况分析一下，主要是思维方式。
初学者:
影像上：细菌性的脓毒栓子？血管炎？
但是这个人心脏增大，肺动脉高压可能还是存在，当然这个是需要做一下超声，但是是我们的一个思考方向
血培养？皮肤有没有结痂？PCT多少？这么高PCT，应该细菌感染可能性很大了。
我觉得分布比较符合血道分布，而影像薄壁为主，结合高热40°，心脏有问题，血象高，我会首先考虑感染性的，比如IE。
感染性心内膜炎，建议超声进一步看看有没有先天性心脏病，心脏瓣膜赘生物，然后PCT，血培养，皮下结痂等改变。
长沟流月去无声:
刚才刘老师有一句话我是不赞成的；
就是用PCT高低来排除血流感染
雪狐7305:
哦，血流感染PCT还可以正常吗？如果不是检验误差的话？
长沟流月去无声:
可以其实。病毒感染，PCT早期正常，可以高，但不是鉴别点。
还有就是，你把PCT有意义的点定在哪里，0.5？1？还是50或100？
雪狐7305:
啊，我指的是细菌性败血症；
我会就以0.5为界值，低于0.5就觉得细菌性血流感染可能性很小了。
结合病史，那败血症、血流感染应该是存在了；
＞0.5 不一定就是细菌感染，但是低于0.5血流细菌感染可能性极小了
zyf:
PCT31.97ng/ml；EOS0.3%
清晨的雾:
理论上来说，败血症的话，PCT一般应该都会高的，但不一定就是细菌感染了。所有的感染因素导致的白介素六的增高，这些因素的话都可以刺激PCT的增高啊。
小鱼:
全身多脏器衰竭时PCT也可以很高吧？
zyf:
继续放第二部分CT影像
雪狐7305:
吴老师觉得这个病人肝脾大吗？
不忘初心：
金葡菌？HIV如何？
zyf：
@程森中-绵阳四0四医院ICU 没有！
初学者:
如果怀疑肝脾大，是怀疑淋巴瘤吗？那心脏和肺内病变不是很好解释。
反正目前看肝脏内没有脓肿啥的。
HIV确实年轻人要关注一下，入院都查，也不妨说一下。
雪狐7305:
不是，败血症肝脾也可以大的
方军：
要看肝脾的，是不是考虑念珠菌？
长沟流月去无声：
我们顺着血流方向，看看为啥肺上可以有结节。
初学者:
好，跟着血流走，这个点很棒；
肺的小动脉，从肺动脉大分支的，到小的栓塞，肺的大动脉链接的是下腔静脉的，来自全身的，最多见DVT，然后还有一个就是右心；
瓣膜赘生物一般在哪个瓣膜？
长沟流月去无声:
吴老师思维很对
不忘初心：
考虑寄生虫？淋巴瘤？
雪狐7305:
主动脉瓣、二尖瓣，三尖瓣理论上都可以，看原发疾病是什么？
不忘初心:
二尖瓣和主动脉瓣多见
雪狐7305:
肝脾的确是大的，肝脏上可疑多发低密度灶
也有血源性肝脓肿？
这样更支持IE了
初学者：
肝脏哪里有低密度？
雪狐7305:
吴老师，我开始说的可疑低密度灶是这个◤
初学者：
这个也可能是胆管，血管。没有增强CT，不能准确判断。
雪狐7305:
可能判断有误。
长沟流月去无声：
哈哈，大家都很厉害，一开始大家就注意到心脏有问题。公布答案。
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结 果
入院查体：T36.9摄氏度，脉搏89次/分，呼吸20次/分，血压120/80mmHg，巩膜无黄染，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿啰音。心率85次/分，律齐，心尖区可闻及III-IV级吹风样杂音。
彩超：
三次血培养：
◢2018.10.26血培养：金黄色葡萄 球菌
◢2018.10.29血培养：金黄色葡萄 球菌
◢2018.11.01血培养：金黄色葡萄 球菌
入院后治疗：
10.26日—10.29予以头孢哌酮他唑巴坦+克拉霉素抗感染治疗后，患者仍反复发热。后转入心内科，10.29—至今予以头孢唑啉+庆大霉素。
改良的Duke诊断标准
此患者符合上述确诊标准。
心内膜炎并发症：心力衰竭、心肌脓肿、心包炎、心肌炎、动脉栓塞、细菌性动脉瘤、转移性感染、肾炎、肾栓塞、肾脓肿。
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熊桅老师总结
感染性心内膜炎-经典却充斥误解
这个病例最终结果是感染性心内膜炎（右心，金黄色葡萄球菌）。无论从临床表现（不明热+心脏杂音+脓毒性肺栓塞）、危险因素（先心病，左向右分流）、心超表现（右心室内赘生物）、血培养结果（连续性金葡菌菌血症）看都是一例经典而难得（右心心内膜炎较罕见）的病例，极具教学意义。由此例我想引申谈一下IE诊治过程中经常被忽视和误读的关键知识点。
感染性心内膜炎是感染学科中极为经典的一个疾病范例。它是不明原因发热中最需要被关照的病因，前次有关FUO的病例讨论中已有所涉及。同时它也是一个标准的生物被膜型感染，可以说，深刻理解了它的发病机制，也就全部领会了生物被膜型感染的治疗要点。
1.发病机制
感染性心内膜炎，简言之，就是心脏内皮细胞的感染。其感染部位常见但不局限于瓣膜，还可以包括腱索、瓣环、大动脉根部及心脏内膜表面（如本例）。事实上，即使明确发生于瓣膜表面的感染，也不像影像所见的那么局限（内膜上还存在小的影像不可见感染灶）。这也是手术前充分抗感染治疗的意义所在，即保证手术于尽可能无菌区域内进行。
经典来讲，感染性心内膜炎（机制见下图）
感染性心内膜炎机制图
的发生要经过两个阶段（少数特殊细菌可以无视瓣膜损伤的条件，引起心脏结构正常人群的心内膜感染，如牛链球菌。）。首先要发生非细菌血栓性心内膜炎（NBTE），NBTE的发生有赖于内皮细胞的损伤和血液高凝状态。简言之，内皮细胞损伤是发生感染性心内膜炎的始动因素，其损伤多因心脏内异常血流束（参见下图心脏MRI，BAV伴重度狭窄，可见高速血流束冲击主动脉根部，来自李宇，北京安贞医院影像科。）的冲击。这些异常血流常见于以下三种情况：1.高速血流冲击血管内皮，2.血流从高压区向低压区分流，3.血流通过狭窄瓣膜口。这也是为什么感染性心内膜炎多继发于结构性心脏病患者之原因，随后细菌着床于这些无菌性血栓即诱发感染性心内膜炎。因此本质上感染性心内膜炎是一个生物被膜的感染，致病菌潜藏于赘生物之下，在赘生物中表现为较高菌量（＞10⁹cfu/g），而血液中菌量常较低。该种赘生物为血小板及纤维蛋白原交联形成之血栓，结构致密，一般抗生素（达托霉素除外）难以穿透赘生物进入其内部杀菌。这是感染性心内膜炎内科难以根治的根本原因。
心脏MRI，BAV伴重度狭窄，可见高速血流束冲击主动脉根部，来自李宇，北京安贞医院影像科
总结来说，感染性心内膜炎的发生经历了两个阶段，即无菌血栓性赘生物的形成与细菌着床。需要心脏结构性问题的危险因素（产生内皮损伤）和特殊的细菌菌血症。尤其注意的是，此菌血症即为日常行为所致的暂时性菌血症，这一点下文会进一步展开。
2.病原学与流行病学
心血管内皮存在特殊结构，使其保持光洁，难以被细菌及其他异物黏附，哪怕在内皮受损前提下也较难发生。故发生感染性心内膜炎的细菌应与血管内皮有较大亲和力，且能经常性发生菌血症。我们熟知，人类暂时性菌血症最常见细菌即为口腔正常菌群，因相关研究发现，口腔正常菌群极易入血（无肝脏过滤），从而形成暂时性菌血症。我们日常行为如涮牙、漱口、说话、咀嚼食物等都有很高几率诱发菌群血播，在口腔卫生较差的人群中尤其明显。草绿色链球菌即是口腔正常菌群之代表，也是暂时性菌血症最常分离之细菌（40%左右），不幸的是，该菌细胞壁外葡聚糖成分与内皮细胞有特殊亲合力。基于以上因素，经典IE的病原菌即为草绿色链球菌，另外一种常见细菌为金黄色葡萄球菌，其在静脉毒瘾患者或导管相关感染的心内膜炎中更为常见。
心内膜炎不算常见病，在人群中发病率有报道称3.6-7例/100000人/年，其好发人群一般均有结构性心脏疾病或长期静脉注射行为或留置心内导管等操作。随社会医疗水平发展，风心病及先心病人群继发感染性心内膜炎渐渐少了，而老年退行性心脏瓣膜病，如主动脉脱垂或二尖瓣脱垂逐渐成为主因。人工瓣膜心内膜炎（PVE）也越来越高发。
一般来说，左心心内膜炎占全部心内膜炎病例的接近90%，右心心内膜炎相对少见，主要发生于三尖瓣，一般均和静脉注射行为相关。
3.临床表现
大概来说，心内膜炎可分为急性与亚急性，急性心内膜炎以心脏功能衰竭为主要临床表现，发病较急，一般是由于引起其感染的细菌毒力较大，对瓣膜结构破坏较明显，如金葡菌或其他阴性杆菌，常表现为急性。而亚急性心内膜炎，不明原因发热为其最突出临床表现，患者从发热至明确诊断往往迁延数月之久，其发热临床特征是一般寒颤不明显，应用低级别抗生素即有效，但停药后常常复发。心脏杂音是感染性心内膜炎最特异的体征，不明原因发热+心脏杂音往往有90%的诊断符合率。值得注意的是，心内膜炎在其治疗过程中，一般是治疗的第三周左右，由于敏感抗生素的应用，赘生物常常发生松解脱落，菌栓碎片导致循环远端的梗阻或感染表现（见彩图），
菌栓碎片导致循环远端的梗阻或感染
如睑结膜出血点、甲下裂片式出血、奥斯勒结节甚至脑梗死。一般该种表现多发生于左心心内膜炎，此种由菌栓脱落所致的脑梗死较一般血栓性脑梗死预后要好。右心心内膜炎的菌栓脱落则可造成胸膜性胸痛及脓毒性肺栓塞（如本病例），其与静脉注射行为高度相关，推测是因为静脉毒瘾患者所注射之毒品工艺较差，晶体颗粒大小不一，对心脏内膜的机械性损伤所致。
4.诊断标准
感染性心内膜炎的杜克诊断标准是一个临床疑诊标准，此处不赘述。归根到底，我们如何能真正明确感染性心内膜炎的诊断？原则来讲，必须外科手术或尸解后瓣膜赘生物经培养证实，这一标准一般难以达到，退而求其次，较为严谨的标准包括经食道超声明确发现心内赘生物和连续性菌血症的确立。所谓连续性菌血症，即为6套血培养中有至少4套报阳，且培养到同一菌株，该菌株要为感染性心内膜炎的常见致病菌（草链与金葡）。
5.菌血症
我们甚至可以说，感染性心内膜炎和连续性菌血症的内涵（胞内菌如伤寒，布病，李斯特菌除外）几乎可以划等号，明确了连续性菌血症的诊断，感染性心内膜炎即随之成立。这个概念的深刻机制要从暂时性菌血症讲起，暂时性菌血症是由于我们日常行为而偶然进入血液的细菌，其一般来源于口腔、胃肠道和泌尿道。胃肠道血液均要经肝脏巨噬细胞吞噬过滤，故正常人暂时性菌血症主要由口腔菌群构成。暂时性的定义来源于细菌在血液中存在的时间，一般讲，细菌一次释放入血后，即会马上趋化中性粒细胞在局部富集和吞噬，有许多实验研究证明一次菌血症后大约15分钟，粒细胞即可吞噬所有血液中细菌，这就是暂时性菌血症中“暂时”的意义。而感染性心内膜炎的本质是生物被膜感染，大量细菌潜伏于赘生物之下，其表面只有少量细菌，不断被血流冲刷进入血液循环，这导致血液中持续存在较低菌量的细菌。即暂时性菌血症和连续性菌血症反映的是细菌一次释放入血和持续释放入血的区别，持续释放入血当然有力证明了感染来自血管内膜本身。这也是为何我们进行血培养操作时两次取血间隔要＞30分钟原因（避免因细菌未被完全吞噬而造成连续性菌血症假象）。正是由于进入循环的菌量极低，所以IE的血培养一般要超过5-6天才会报阳，这也是其区别于普通脓毒症血培养快速报阳（24h内）的特点。
6.治疗
总体来说，心内膜炎是一个内科治疗效果较差的感染，如达到外科干预指征或出现急性心衰则优先外科手术切除感染瓣膜及赘生物，从而达到根治目的。
内科保守治疗方面，由于感染性心内膜炎是一个生物被膜的感染，因此我们的治疗要满足以下原则：即1.静脉应用抗生素，2.使用杀菌剂，3.抗生素能尽量在赘生物内达到较高浓度，4.其MIC值应越小越好。同时满足这些条件的抗生素优先选用青霉素G，可以说青霉素在经典IE治疗中的地位是无法撼动的，其实青霉素也无法穿透生物被膜，但我们可以通过超大剂量应用青霉素使其在赘生物内达到相对较高的浓度（青霉素的地位建立在IE感染的病原学分析及抗生素用药原则上，如为其他罕见菌感染，内科治疗一般无效，需外科干预）。一般对于成人IE的治疗，欧美相关指南推荐应用青霉素4mU/q4h，即每天应用2400万单位，在治疗的前两周联合氨基糖苷类抗生素，一般治疗周期至少持续六周，且常常复发。特别的，如该患者的感染病原学为金黄色葡萄球菌时，我们还可以应用达托霉素治疗，该药是目前唯一能穿透生物被膜的抗生素，但由于临床实验原因，其适应症仅限于右心心内膜炎的治疗，尚需更多循证证据。
7.预防
这部分前文已有涉及，简述之，过去50年的观点认为如牙科手术这样高风险的操作行为容易诱发感染性心内膜炎，因此在危险操作前会进行抗生素的预防给药。而已经有越来越多的证据表明，导致感染性心内膜炎的菌血症主要来自于我们日常行为而非危险操作（拔牙、洗牙、根管治疗），我们应该从关注危险行为转换到关注有心脏结构性问题的高危人群上，对这部分人群加强口腔卫生管理显然更有意义。
感谢病例提供者：长沙市中心医院肺五科 朱勇峰老师