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单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）是临床常见的中枢神经系统感染性疾病，大约有75%的HSE由1型单纯疱疹病毒（HSV）引起，及时给予足量的抗病毒药物治疗多数可治愈，部分患者可遗留肢体功能障碍、认知减退、癫痫等后遗症。笔者临床上遇到一例HSE患者，经规范、足量抗病毒治疗后病情明显好转，发病40余天后患者再次出现反应迟钝、精神异常等症状，是病毒性脑炎复发还是另有玄机？让我们一探究竟~男性，71岁，因“发热2天，反应迟钝、答非所问10小时”于2021-03-12入院。患者于入院前2天受凉后出现发热，体温约38.3℃，伴有鼻塞、流涕，无咳嗽、咳痰，无口唇、皮肤疱疹，自行口服感冒药物后好转。10小时前患者出现反应迟钝、不能听懂他人讲话，答非所问，无行为异常，为进一步治疗来诊并收住院。患者既往体健。入院查体：神志清，精神差，感觉性失语，高级智能查体不能配合，双侧瞳孔直径约3mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，四肢可活动，肌力检查不合作，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。入院后患者精神障碍症状加重，出现淡漠、不认人、大小便不能自理，并有发作性意识不清、双眼上翻及肢体抽搐等症状。2021-03-13，完善腰穿脑脊液（CSF）检查，CSF常规示白细胞 430×106/L、红细胞10×106/L、单核细胞比率 58%，CSF生化示蛋白 879.4mg/L、葡萄糖 3.45mmol/L，CSF自身免疫性抗体及副肿瘤抗体阴性。2021-03-15，视频脑电图示左侧额颞区弥漫性高波幅慢波，可见尖波及棘波发放。2021-03-20，头颅MRI示左侧颞叶、海马、岛叶、额叶内侧异常信号（图1）。给予阿昔洛韦抗病毒及左乙拉西坦抗癫痫等治疗3周。2021-04-01时出院，出院时患者病情恢复良好，能够交流，生活能自理，无精神行为异常，无癫痫发作，仍有轻度反应迟钝及近记忆力遗忘。
图1：头颅MRI示左侧颞叶、海马、岛叶、额叶内侧异常信号2021-04-26，该患者因“精神行为异常3天”再次来诊。患者于3天前逐渐出现不认识家人、少言少语，随地大小便，离家后找不到家门，无发热，无癫痫发作，为进一步治疗收住院。查体：神志清，淡漠，不言语，高级智能查体不能配合，双侧瞳孔直径约3mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，四肢可活动，肌力检查不合作，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。入院后复查颅脑MRI示左侧颞叶、海马、岛叶及额叶病灶较前无扩大，颞叶萎缩，伴局部脑膜强化（图2）。再次复查腰穿，CSF常规示白细胞 40×106/L、红细胞 0×106/L、单核细胞比率 95%，CSF生化示蛋白 1005.8mg/L、葡萄糖 3.24mmol/L。
图2：颅脑MRI示左侧颞叶、海马、岛叶及额叶病灶较前无扩大，颞叶萎缩，伴局部脑膜强化
该患者首次起病以发热、精神认知障碍及癫痫为主要特点，化验CSF白细胞数、蛋白均高，CSF自身免疫性抗体阴性，颅脑MRI可见典型“刀切征”及“基底节区回避”等影像特点，经规范、足量抗病毒治疗后病情明显好转，虽未行CSF单纯疱疹病毒PCR检测，临床诊断HSE仍然明确。但患者首次发病40余天后再次发生精神行为异常症状，是病毒性脑炎复发了吗？还是发生了新的问题？该患者复查CSF示白细胞轻度增高、以单核细胞为主，且蛋白明显升高，复查颅脑MRI无新发病灶，考虑病毒性脑炎复发可能性大，给予更昔洛韦抗病毒治疗，但应用更昔洛韦后不仅治疗无效，且精神认知障碍继续加重，逐渐出现缄默、嗜睡。正在临床诊断陷于迷茫之时，患者外送自身免疫性脑炎抗体结果出来了，CSF抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG阳性（+，1:1000）。临床确诊抗NMDA受体脑炎。遂给予大剂量甲泼尼龙冲击及免疫球蛋白治疗，患者病情逐渐恢复，能够进行简单交流，认识家人，生活能自理，仍有反应迟钝、遗忘。病毒性脑炎与抗NMDA受体脑炎关系密切，在认识抗NMDA受体脑炎之前，大部分病例被误诊为病毒性脑炎。但两者在临床表现及相关辅助检查方面还是有区别，抗NMDA受体脑炎常常起病缓和，呈亚急性病程，而病毒性脑炎起病急、进展快。抗NMDA受体脑炎具有显著的精神症状与行为、人格改变，常常由躁动发展为缄默；锥体外系症状如肌张力不全、舞蹈手足徐动常见；口咽部症状如吞咽困难、语言障碍突出；多有惊厥，但常常不如病毒性脑炎发作频繁，难以控制。抗NMDA受体脑炎体温正常或有间断发热，而病毒性脑炎常有高热。严重的病毒性脑炎可有意识障碍，甚至昏迷，但精神症状相对少见。抗NMDA受体脑炎CSF淋巴细胞增多，蛋白增高，葡萄糖正常，与病毒性脑炎相似，但其CSF中存在特异性抗NMDA受体抗体，可资鉴别。抗NMDA受体脑炎脑电图常见广泛性或局限性慢波，可有癫痫样放电，与病毒性脑炎类似。病毒性脑炎病变广泛，而抗NMDA受体脑炎以双颞及扣带回病变显著。感染为抗NMDA受体脑炎的诱因之一，约26%-70%的抗NMDA受体脑炎存在病毒感染前驱症状或前驱感染事件。近年来，国内外陆续有文献报道HSE后可继发抗NMDA受体脑炎，儿童患者更多见。HSV引发的脑炎可能存在独特的触发抗NMDA受体抗体产生的机制，HSV感染可能造成中枢神经系统免疫耐受被破坏。有研究发现，27%的HSE患者可在起病后2-16周（中位32 d）内继发自身免疫性脑炎，以抗NMDAR脑炎为主，其余包括抗GABAA受体抗体及未知抗原等抗体。本病例呈现典型“双峰脑炎”病程，第一峰以发热、精神行为异常、癫痫发作为主要症状的病毒性脑炎期，经规范抗病毒治疗后病情好转；第二峰以精神行为异常为主要表现的自身免疫性脑炎期，给予大剂量激素冲击及免疫球蛋白治疗后病情有所恢复。总而言之，临床上对HSE后发生的“二次脑炎”要警惕发生抗NMDA受体脑炎的可能性。
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