脑小血管病的诊断和治疗！讲的很完整！

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD），其临床症状隐匿且病程进展缓慢，常常被称为“小卒中（little strokes）”，但CSVD是累及全脑小血管的灾难性损害，犹如风暴过后满目狼藉，其后续的损害一直进行。另外，认知功能下降是CSVD最常见及最重要的临床表现，约半数血管性认知障碍系CSVD所致。因此，CSVD越来越受到广大学者重视。

在脑小血管病专业委员会第三届年会上，来自南京大学鼓楼医院的徐运教授带来了主题为《脑小血管病诊断和治疗》的精彩讲座，内容主要涵盖CSVD的临床表现、病理特征、影像学表现、诊断与鉴别诊断、早期诊断以及治疗，面面俱到，一起来看看吧。

一、脑小血管病简介

CSVD是指累及脑小动脉、分支小动脉、毛细血管和小静脉，临床表现为情绪异常、步态异常、排尿异常、血管性认知障碍等的一组临床综合征。危险因素主要包括年龄、高血压、糖尿病、家族史等。

▌ CSVD的临床特征

• 60%患者隐匿起病，80%患者发病呈进展病程；

• 随年龄增加而增多，70岁以上人群MRI发现10%~30%存在CSVD；

• CSVD发病率是临床卒中的5~6倍；

• CSVD造成的皮质下型血管性认碍是最常见的血管性痴呆（VCI）；

• CSVD是血管性抑郁发生的重要原因；

• VCI人群中90%存在CSVD；

• 阿尔茨海默病（AD）患者中有30%存在CSVD。

▌ CSVD病理分类（欧洲）

I型：小动脉硬化，表现为纤维素样坏死、脂质透明变性、小动脉粥样硬化、微动脉瘤、小动脉节段性结构紊乱或解体（80%是I型，与高血压和年龄相关）；

II型：散发性或遗传性脑淀粉样血管病（CAA）；

III型：遗传性小血管病，如常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）、常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病（CARASIL）、线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作（MELAS）、法布里病（Fabry病）、遗传性脑视网膜小血管病；

IV型：炎症或免疫介导小血管病，如Wegener肉芽肿、风湿病、血管炎；

V型：静脉胶原病，引起小静脉增厚、闭塞；

VI型：其他小血管病，如放射后小血管病。

▌ CSVD的病理改变形式

徐运教授指出CSVD的病理改变形式主要有：1.小动脉粥样硬化；2.脂质透明样变性；3.纤维素样坏死；4.淀粉样变性；5.血管周围间隙扩大；6.微小动脉瘤；7.血脑屏障（BBB）破坏；8.血管炎。因此在选择治疗方法的时候，可以靶向这些病理进行临床治疗。

图1：CSVD的病理改变形式

从病理的角度整理来看，CSVD先引起脑血管损伤，血管内挤压、血管平滑肌损伤，然后引起脑皮质损伤；当平滑肌损伤引起局部缺血时，就会引起腔隙性梗死；如果是弥漫性的，就会引起脑白质损伤；如果形成动脉瘤且小出血，就是微出血；大血管破裂则是大出血，详情可见下图。

图2：脑小血管的病理改变

二、CSVD的诊断

目前，CSVD的诊断主要依赖于影像学，其影像学表现主要有腔隙梗死（lacunar infarction，LI）、白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和脑萎缩等。

图3：CSVD的影像学表现

临床中，在诊断CSVD时，对于不同的临床表现应该做出不同的序列选择，徐运教授举了一些例子，比如：

• 急性腔隙性梗死——DWI易识别，FLAIR可选，但是DWI特异性更高；

• 白质损伤——DWI与T2，也可以用FLAIR和T2；

• 纯粹的腔隙性梗死——FLAIR可以看到低信号，周围见有胶质增生；

• 扩大的血管间隙——FLAIR与T2；

• 微出血——首选SWI，也可以用T2*GRE成像。

图4：常规影像技术与CSVD的诊断

▌ 陈旧性腔隙性脑梗死

T2可见高信号，FLAIR可见低信号，周围见有胶质增生。

图5：陈旧性腔隙性梗死

▌ 陈旧性脑梗死

DWI低信号，FLAIR低信号，T2高信号，其中FLAIR是最明显的。

图6：陈旧性脑梗死

▌ 急性腔梗、扩大的脑血管周围间隙的鉴别

临床中，在无参照物时，扩大的周围间隙常被误诊为小的腔隙性梗死。因此，更建议使用FLAIR相进行诊断。

图7：急性腔梗、扩大的脑血管周围间隙鉴别

红色箭头为急性腔梗，T1增强不强化，FLAIR高信号；蓝色箭头为血管周围间隙，T1增强不强化，FLAIR低信号，接近脑脊液信号。

▌ 陈旧性脑出血

图8：陈旧性脑出血

对于陈旧性脑出血，DWI和T1W1有时候是很难鉴别。FLAIR相更易鉴别，出血可见软化灶，缺血应该可见胶质增生。T2W1可见高信号伴周围低信号环（含铁血黄素沉积）。

▌ CSVD白质高信号特征

图9：CSVD白质高信号特征

三、CSVD的鉴别诊断

▌ 与多发性硬化相鉴别

典型的多发性硬化比较容易鉴别诊断，脑和脊髓均可有病灶，多病灶，非对称性，通常有相对固定的分布模式及形态;

• 病灶与侧脑室垂直分布；
• T1WI低信号，T2WI高信号（煎蛋状、云雾状），FLAIR高信号，急性期DWI呈高信号，增强后呈C形或开环状强化。

图10：MS（由南京鼓楼医院提供）

徐运教授将他们医院的一个急性期患者的影像进行了举例，如下影像中急性期患者的DWI可见高信号，呈云雾状，而增强后呈C形或开环状强化，可作为鉴别诊断的依据。

图11：MS急性期

▌ 与遗传性疾病相鉴别

临床上，遗传性疾病一般见于儿童、青壮年，多数脑白质弥漫性、对称性白质高信号，如异染性脑白质营养不良及肾上腺脑白质营养不良，且和位置有关，额叶优势可能为亚历山大病，室周优势可能为异染性脑白质营养不良，顶枕优势可能为克拉伯病等等，这点可以帮助我们进行鉴别诊断，根据病史、基因检测进行确诊，下面列举一些遗传性疾病及其鉴别特征。

图12：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL），MRI上颞极和外囊受累有特征性，皮肤活检血管平滑肌中层嗜锇颗粒（Notch3蛋白）沉积

图13：法布里病（Fabry病），皮肤血管角质瘤，角膜混浊、白内障视网膜缺血改变

四、CSVD的早期诊断

▌ 脑白质损伤定量方法

白质损伤的动态监测有助于预测腔隙性梗死、脑出血、认知功能障碍等疾病的发生，Fazekas视觉评定量是最简单的定量方法，分级如下：

图14：Fazekas视觉评定量

脑室周围：0＝无；Ⅰ＝帽状或者铅笔样薄层病变；Ⅱ＝光滑晕圈；Ⅲ＝不规则脑室周WMH，侵入深部脑白质。

深部（皮层下）：0＝无；Ⅰ＝点状病变；Ⅱ＝病变开始融合；Ⅲ＝病变大面积融合。

徐运教授提到Ⅱ级及以上腔隙性梗死比较多见，同时提及可以用白质自动定位、提取和定量，更加精准。

图15：白质自动定位、提取和定量

▌ 脑白质高信号（WMH）转归——徐运教授团队研究

徐运教授团队多年来的研究发现：

• WMH严重程度与腔隙性梗死、脑出血、帕金森病的抑郁症状的发生均密切相关；

• WMH发生后2年内发生腔隙性梗死的风险最高；

• WMH的体积与认知功能的缺损相关。

同时，对于CSVD的早期诊断，徐运教授提及可以制作一些量表对影响标志物（周围血管间隙、微出血等）进行评估。

图16：CSVD影响标志物评估量表

▌ 脑小血管病MRI总分

总CSVD评分项目包括：

• 腔隙灶数量≥1个；

• 微出血（CMBs）数量≥1个；

• EPVS（EPVS-BS）；

• WMH脑室周围：Fazekas评分≥3分或深部。

上述项目各计1分，各项相加为总CSVD评分，得分在两分以上可能就有执行功能和语言功能障碍。

图17：评分在2分以上，就会有执行功能障碍和语言功能障碍

徐运教授团队研究发现只要评分在2分以上，就会有执行功能障碍和语言功能障碍。

同时，国际上也对此颇有研究，表明该表可以预测脑出血严重程度、步态障碍及认知功能减退。

图18：国际上关于脑小血管病MRI总分的研究

▌ 其他有助于早期诊断的方法

对于CSVD早期预测的临床研究，在宏观结构上，T1W1可以用于判断萎缩程度；微结构上，DTI、SWI可以看纤维改变、微出血等；功能、灌注等可以用BOLD。接下来徐运教授举例用BOLD来看看高血压白质损伤患者，如下图所示。

图19：BOLD来看看高血压白质损伤患者

在默认网路（DMN）核心区域和子系统中均可见显著的功能连接（FC）上升，提示功能障碍（认知功能与DMN背侧子系统中FC呈现负相关）。

五、CSVD的治疗

徐运教授说道，目前的CSVD的治疗是非常欠缺的，依然是瓶颈，没有能够治疗CSVD的特效药物。主要通过积极控制高血压、糖尿病来阻止进展和复发。希望研发更多的CSVD药物，尤其是已经在临床应用的一些老药或可进一步开发。

阿司匹林可以用于腔隙性梗死类型的CSVD，对于其他类型的CSVD不主张使用，尤其是遗传、变性等类别的。他汀类药物的争议非常多，可能增加颅内出血的风险，特别是CAA，希望大家在没有一级预防、二级预防指征时不要用他汀类药物，这一点非常重要。[有依据表明，CSVD“无症状性”微出血可以转变为颅内大量出血。SPARCL研究提示，CSVD应用大剂量他汀治疗对一级终点（致命或非致命卒中）事件有利，出血风险无显著增加。目前认为强化他汀治疗的确能增加颅内出血的风险。]

对于白质损伤的治疗，徐运教授提及以下3点：

1.积极降压治疗延缓或阻止脑白质高信号的进展；

2.选择降压药物时，建议首选长效钙拮抗剂（CCB）和肾素血管紧张素系统（RAS）阻断剂；

3.处理已知的血管危险因素（高血压、肥胖、糖尿病和高胆固醇血症）。

关于CSVD治疗策略的研究，虽然还没有治疗的药物，但现在的前期研究已经发现其白质损伤以及微出血、腔隙性梗死等均与血管内皮以及血管平滑肌功能损伤有关。所以，徐运教授认为我们应该筛选临床药物来靶向脑的微小血管内皮、血脑屏障，神经炎症进行治疗。

图20：CSVD预防和治疗的靶向

本文首发：医学界神经病学频道

本文作者：徐长卿