HLT远程智能临床试验（二）：远程监查、数字质控、基于风险的监查、中心化监查和可视化审阅
质量是永恒的主题，特别是对于药物临床试验，质量好坏直接关系到试验成败以及药品上市后的患者安全。我国正式加入ICH后，临床试验向国际标准看齐，质量管理要求不断升级。2021年10月，由中国医药质量管理协会主办的第四届临床研究质量学术研讨会，围绕各类型临床研究和临床研究相关要素等设计专题，探讨了推动我国临床研究能力快速提升的路径。通过临床试验数字化质量管理的方式，可以提高临床试验质量和效率，降低成本和缩短研发周期，减轻受试者负担。
本文将以远程智能临床试验为导向，从远程监查、数字质控、基于风险的监查以及中心化监查和可视化审阅五个方面，介绍远程智能临床试验的数字化质量管理。
1、远程监查：更高质量、更高效率、更低成本
临床监查是确保临床试验能够按照方案、标准流程和法规要求进行的重要环节。目前临床监查的常规手段是定期的现场访视，需要临床监查员（CRA）前往医院，时间和人力成本高，试验费用增加。新冠疫情使现场访视的监查方式受到极大冲击，远程监查模式进入了大家的视线。
监管部门与行业组织发布了若干政策与指南，鼓励数字化与智能化新技术的应用。例如2020年7月CDE发布的《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》提到，随着临床试验电子化系统中远程监查和数据管理系统建设的逐渐成熟，疫情期间可采取中心化监查和远程监查组合的数字化技术来开展药物临床试验。
远程监查模式是基于大数据与AI技术，将院内外电子源数据如医院信息系统（HIS）、实验室信息管理系统（LIS）等、院内外非电子源数据、研究者文件夹（电子）等脱敏后上传到院内远程监查平台。经过授权的CRA可以在授权范围内远程实时查看与临床试验相关的脱敏数据，并与EDC中数据进行比对，在线完成数据审核（SDR）和数据核对（SDV）工作，且数据不出院及操作留痕。在监查频率不变的情况下，远程监查可明显降低现场监查工作量。
远程监查有别于传统监查的创新点有：远程监查不受疫情、地区、时间等因素的影响，不仅响应国家防疫号召，避免人员聚集，最大限度保障临床试验参与人员的健康安全，还可以保证临床试验的质量，降低试验成本、提升监查效率；对试验过程持续监控，及时了解试验问题；数据查看更合规，避免因共用研究者账号引起的数据泄露。
另外，远程监查系统也支持临床研究协调员（CRC）远程录入，不占用有限的HIS电脑资源。
图1 远程监查总体解决方案
目前国内一些医院临床试验机构陆续建立并开放了远程监查平台，为远程监查落地实施提供了重要的数据对接平台，在疫情期间发挥了重要作用，确保受试者安全，持续保证试验质量，避免CRA和CRC交叉感染/疫情传播。由开心生活科技（HLT）开发支持的北京大学肿瘤医院远程监查系统，截至2021年10月22日已有超过340位CRA在近400项临床试验中使用过该系统。
2、数字质控：人机结合，提高效益
在获得授权的前提下，通过大数据技术完成对受试者“源数据“进行深度挖掘。以全量的临床试验数据质控结果客观呈现整个临床试验实际运行情况，利用AI机器学习算法自动快速发现EDC数据的质量问题，坚守临床试验质量标准，迈出数字化技术赋能临床试验的坚实一步。
数字化质控的特点：
问题全面覆盖
告别抽样的数据质控模式，数字化质控可以全面发现EDC中不良事件与合并用药等临床试验数据的质量问题。
执行标准统一
告别传统质控的人工强依赖性，数字化质控利用算法的标准化、同质化、稳定的特点，实现统一的数据质控执行标准。
高效追根溯源
告别冗长且密集的人工错误核对过程，数字化质控通过AI机器学习算法快速发现数据问题并同时高质量快速完成溯源。
客观量化评估
告别无法量化客观评估的情况，通过全量的问题发现，以可量化的结果清晰的完成临床试验执行质量的评估，以及临床试验运行过程中风险的识别与发现。精准、全面、客观的发现临床试验的关键性缺陷。
便捷安全应用
告别传统电子系统应用的苦恼，轻量化的数字化质控解决方案是一个安全便捷的执行过程，无需复杂的系统搭建，更无需EDC系统的改造，保证多方的数据安全。全部执行流程在院内内网环节进行，数据不出院，安全有保障。
灵活多点介入
轻便的执行方式可以快速介入不同的项目执行结点。可应用在数据清理前，人员组织调整阶段，访视高峰后，关中心，国家核查前等不同的临床试验里程结点，服务不同的分析需求。
整体提效降耗
用数字化的质控解决方案解决重人力高成本的质控环节，释放更多CRA的能力与精力。
图2 人机结合的数字化质控模式
（此过程以获得授权为前提）
3、基于风险的监查：
降低系统性风险和操作性风险
基于风险的监查是通过识别、评估和减轻影响临床试验关键数据和流程的风险，以确保临床试验质量的机制。风险从两个层面考虑：
（1）系统层面，如设施设备、标准操作规程、计算机化系统、人员、供应商；
（2）临床试验层面，如试验药物、试验设计、数据收集和记录、知情同意过程。
首先，采用由TransCelerate开发的RACT（Rist Assessment and Categorization Tool）风险评估的工具对项目进行风险评估，对试验各个角度可能的风险进行分类并评分。
然后，根据风险评估结果，制定相应应对计划，重在防止或降低那些对关键数据或流程存在的风险。什么时候必须去现场监查，什么时候采取中心化监查和场外监查，分析可能产生的问题和预先提供解决方法。
监查的方法、频率、程度决定于通过风险评估确定的诸多因素，包括试验的复杂度、试验终点类型、研究人群的特殊性、地理分布、研究者的经验和申办者与研究者的合作经验、是否使用EDC、研究药物的安全性（相对的）、临床试验的分期、数据质量。
图3 临床试验项目中基于风险的监查流程图
基于风险的监查能够优化监查模式，提高监查效率、降低监查成本。试验开始前风险评估要针对风险的等级制定相应的防范措施，降低风险发生的可能。过程中的必要时间节点再次评估风险，纠正和改进先前防控措施的不足之处。
4、中心化监查
中心化监查是指在实施研究场所之外，由申办方的人员或申办方授权的人员（例如监查员、数据管理员或统计专家）进行的远程监查。中心化监查的过程有助于提高临床试验的监查效果，降低现场监查的范围和频率，并能帮助区分可靠数据与可能不可靠的数据，是对现场监查的补充。对中心化监查的积累数据集进行审阅，可用于：
（1）帮助远程监查针对高风险问题和设计关键数据流程的问题，提升监查效率。确定丢失数据、不一致的数据、数据异常值、非预期的变异性缺失、方案偏离。
（2）监查同一中心内和不同中心的数据趋势，如数据的范围、一致性和变异性。
（3）评估同一中心内或者不同中心间数据，收集和报告系统的显著错误或潜在的数据处理或数据完整性问题。
（4）分析中心特征和性能指标。
（5）用于选择监查现场和监查程序。
新版GCP提到了中心化监查中应用统计分析可确定数据的趋势，包括不同的临床试验机构内部和临床试验机构间的数据范围及一致性，并能分析数据的特点和质量，有助于选择监查现场和监查程序。
2021年9月16日，CDE发布的《药物临床试验中心化监查统计指导原则（征求意见稿）》也指出，国内外的临床试验关于中心化监查已经有了一系列的实践。中心化监查的方法可以加快质量审核流程，使临床试验质量核查更加高效。同时，申办者可通过建立中心化监查平台，利用标准化和可视化数据进行实时监查，同时可以提高监查效率、监查范围和监查质量，并可以更早地监测到临床运营质量问题，并进行针对性的快速整改。
通过中心化监查可鉴别有较高风险的临床中心和数据的一致性，提高现场监查的效率并有效避免数据不规范或欺诈行为。中心化监查需要申办方重点关注监查的适用范围和使用时需考虑的因素，以及监查风险管理措施可能采用的统计方法，为监查方法的选择和实施提供技术指导，从而使临床试验质量核查更加高效。
表1 中心化监查与远程监查对比
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中心化监查 |
远程监查 |
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主要参与 角色 |
数据监查员/统计监查员 |
CRA |
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主要监查 目的 |
数据质量/运营风险/患者安全等 |
远程原始数据核验（rSDV），也可用于远程稽查/核查 |
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监查数据 |
临床试验电子系统内数据（包括来自EDC，ePRO, 实验室, IWRS等） |
eSource, EDC, HIS, LIS多个医院电子系统等，电子化研究者文件夹 |
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监查范围 |
临床试验涉及的所有中心/试验机构 |
已开通了远程监查平台或在线试验管理系统的试验机构 |
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监查平台 |
主要是传统电子化系统，有EDC或扫描后的电子文件，同时有相关专门审阅系统，也包括HLT悟空可视化平台、JMP clinical、Jreview等 |
机构端独立的试验管理系统或监查平台，通常是多功能的整合平台，包括整合医院不同系统，包括不同功能，数据脱敏，风险提示，自动填表，伦理审查等 |
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监查平台 归属 |
申办方建设和管理 |
医院/试验机构建设和管理 |
5、可视化审阅
数据可视化可以清晰有效地传达与沟通信息，带来良好的视觉效果，降低理解难度，从而帮助各行业数据分析，洞悉价值，达到提升决策效率和能力的目的。
可视化平台的搭建具有显著的临床试验价值：能够确保患者安全，保证数据质量，提高效率，改善风险管理，提高运营效率，并且提供基于数据的临床决策。
目前HLT搭建的悟空可视化平台，可应用于不同的使用场景：如注册临床试验过程中的数据监查、医学监查、统计监查、风险和问题管理、项目里程碑管理、结果汇报等可视化汇报、部门资源管理、申办方监督CRO等。
图4 HLT数据可视化实例展示
6、HLT数字化质量管理团队
开心生活科技（Happy Life Tech，简称HLT）已经和多家研究机构、药械企业合作，提供数字化的临床试验解决方案，提升研发效率和试验质量。
HLT拥有优秀的数字化质量团队，临床试验项目经验丰富，能够从方案设计、组织实施到分析数据、总结报告的全过程中，进行全面的质量控制，消除各种可能的影响因素，从根本上保证数据质量。
技术专家：
HLT远程监查业务 副总裁
华中科技大学同济医学院药理学硕士；
20+年外资 CRO IQVIA, PPD和ICON以及药厂临床运营，团队创建&管理，MNC大客户管理经验；
涉及的治疗领域包括肿瘤、感染、消化、CNS、心血管、内分泌等；
参与&主持的临床试验确保了数个重要产品在全球及国内的成功注册；
经历过FDA现场核查并以零缺陷的表现通过核查。
HLT QA部门质量保证总监
华中科技大学同济医学院临床药理学硕士；
20年临床试验，8年临床试验质量工作经验，负责HLT临床研究质量体系的搭建和维护、临床研究质量保证工作；
具有丰富的质量体系建设、稽查、培训、人员带教以及项目管理和质量管理的经验；
涉及项目领域广泛，参加过肿瘤、内分泌病、皮肤病、心血管系统疾病、中枢系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病等多个治疗领域项目。
HLT临床运营部门临床质量管理副总监
安徽医科大学和北京军事医学科学院联合培养药理学硕士；
拥有超过10年+临床试验运营及质量管理经验，曾就职于global CRO 、国内知名药厂等；
参与CFDI现场核查、中心和TMF等稽查、供应商稽查、培训管理、cQMS体系搭建和优化；
涉及I-IV期研究治疗领域包括肿瘤、内分泌、感染等。
HLT远程监查业务 技术负责人
北京航空航天大学计算机学硕士；
10年+IT研发&管理经验，包括5年+医疗领域从业经验；曾就职于百度、高德等大型IT公司；
精通 web 开发及相关技术栈，擅长解决高并发业务问题和复杂业务抽象及设计；
丰富的科研技术沉淀和临床业务知识。
HLT远程监查业务 高级产品经理
北京科技大学产品设计专业硕士；
10年IT研发经验；
曾就职于百度、创新工场等大型IT公司；
丰富的医疗信息化及大数据产品设计经验；
主要负责远程监查产品设计、实施、升级。
HLT临床试验软件平台部-数据挖掘负责人
网易、百度大数据挖掘5年经验；
医渡云医疗大数据分析4年经验；
临床试验相关业务3年经验，从数据技术与业务发展中孵化出数字化质控业务。
HLT临床试验软件平台部-数字化质控业务负责人
曾就职于Genentech数字创新部门以及亚利桑那大学老年医学研究中心；
拥有5年临床研发业务相关数据分析与AI创新经验；
医渡云医疗大数据分析3年经验；
从数据技术与业务发展中孵化出数字化质控业务
HLT远程智能临床试验负责人
高扬于2008年毕业于南京大学，获得生命科学与技术硕士学位；
从事临床试验13年，高扬同时是DIA数字健康社区负责人，主编《远程智能临床试验蓝皮书》，受到行业肯定，2020年DIA中国年会上，高扬获得未来领袖奖。