口服减重药奥利司他真实世界有效性与安全性分析
前言
2019年8月9日，International Journal of Clinical Practice网络首发的一项在既往采用生活方式干预治疗但减重效果欠佳的超重或肥胖症患者中比较奥利司他与利拉鲁肽有效性的真实世界研究结果证实了奥利司他120mg tid的真实世界有效性。
该项由西班牙的研究人员完成的回顾性、前瞻性队列研究中，500名既往采用生活方式干预治疗6个月份量体重下降率<5%的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥30kg/m2）合并至少一种体重相关性并发症患者随机分组后分别采用口服奥利司他120mg tid（N=400）或注射利拉鲁肽（N=100）治疗，受试者的基线特征如表1所示。经过中位值为7个月的随访之后，奥利司他与利拉鲁肽均能显著降低受试者的体重、空腹血糖、收缩压（SBP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与谷丙转氨酶（ALT），主要的有效性结果如表2所示。
表1 XENSOR试验受试者的基线特征
从上表可以看出，XENSOR试验包括了各种医疗背景的受试者人群，也证实了奥利司他与利拉鲁肽在上述人群中安全性被公认。
表2 奥利司他与利拉鲁肽真实世界
研究有效性的比较
1. 体重与身体测量参数
虽然第二次访视（V2，第3~6月之间）与末次访视时（V3）利拉鲁肽组的体重下降值与减重成功率（即实现体重下降率>5%与10%的受试者所占比例）均高于奥利司他组（表2）所示，但这是利拉鲁肽与奥利司他不同的作用机制所带来的必然差异（图1），也与临床试验中观察到的现象相一致（表3），而且奥利司他组V2与V3的体重变化均具有统计学显著性（P<0.0001）。
图1 奥利司他、利拉鲁肽以及其他减重药物的作用机制
（图片来源
Patel D.Metabolism. 2015 Nov;64(11):1376-85）
表3 临床试验中奥利司他与利拉鲁肽
减重效果的比较
同样值得注意的是，XENSOR试验中奥利司他的减重效果（包括体重相对于基线的下降值/率与实现特定减重目标的受试者所占比例）均低于随机对照临床试验中的结果（表4）。对此，作者在文中指出，该项XENSOR试验中研究人员对设置生活方式干预的基础要求，而且未核实受试者是否坚持进行生活方式干预治疗，这可能是导致XENSOR试验中奥利司他减重效果低于随机对照临床试验结果的原因之一。
表4 奥利司他减重成功率
（数据来源：FDA: Drug Labeling of Xenical, p 14, table 6）
近年来，越来越多研究证实，腰围对高血压、高血脂与高血糖等肥胖相关性代谢疾病甚至肥胖相关性死亡的预测作用优于体重或BMI的预测作用，因此，大多数减重药物试验均将控制腰围作为主要的有效性指标之一。XENSOR试验中，第二次访视时奥利司他与利拉鲁肽均能显著降低受试者腰围，从某种意义上讲，奥利司他组腰围下降（-7.6cm，P<0.002）的显著性似乎高于利拉鲁肽组（-5.3cm，P=0.028）；第三次访视时，虽然奥利司他组受试者腰围的绝对下降值仍然在数值上高于利拉鲁肽组（-6.1cm vs -5.5cm），但作者表示，仅利拉鲁肽组腰围的下降具有统计学显著性（P=0.037），这可能是两组受试者基线腰围的不平衡所致（原文未披露基线腰围值）。
2. 对血压的影响
多项临床试验证实，奥利司他能显著降低超重/肥胖者的舒张压与收缩压。综合Sahebkar A等人发表于J Am SocHypertens. 杂志2018年第12卷第2期的一篇纳入27项随机对照试验的荟萃分析结果显示，奥利司他与安慰剂相比降低收缩压与舒张压的效果的WMD分别为-1.15 mmHg（95% CI: -2.11，-0.19）与-1.07 mmHg（95% CI：-1.69，-0.45）。
XENSOR试验中，就收缩压而言，第二次访视时，仅奥利司他能显著降低受试者的收缩压（P<0.0001）；第三次访视时，虽然两种药物均可显著降低受试者收缩压，但奥利司他组收缩压下降的显著性（-4.2mmg，P<0.0001）似乎高于利拉鲁肽组（-3.6mmHg，P=0.029）。就舒张压而言，虽然第二次访视时，仅利拉鲁肽能显著降低受试者的舒张，但第三次访视时，奥利司他组受试者舒张下降的显著性（-3.0mmHg，P<0.0001）似乎高于利拉鲁肽组（-2.5mmHg，P=0.024）。
3. 对心率的影响
奥利司他组第二次与第三次访视的心率均无显著变化，考虑到基线时奥利司他组内心衰患者与心律失常患者分别仅占3.5%与4.3%，因此，该结果可以说明，奥利司他不影响大多数受试者的心率，从而从一个侧面证实了奥利司他的心血管安全性。
4. 对空腹血糖的影响
奥利司他在临床试验中也显示出降血糖的作用，Aldekhail NM等人发表于Obes Rev.杂志2015年第16卷第12期的一篇纳入了12项随机对照试验的荟萃分析结果显示，奥利司他与安慰剂降低受试者HbA1c与空腹血糖的效果的WMD分别为-6.12mmol/mol (95% CI: -10.3~-1.9mmol/mol， P<0.004) 与-1.16mmol/L (95% CI: -1.4~-0.8mmol/L，P<0.001)。
XENSOR试验中，奥利司他与利拉鲁肽在两次访视时均显示出显著的降低空腹血糖的作用，虽然奥利司他组空腹血糖下降的显著性（V2与V3的P值分别为0.002和0.003）不及利拉鲁肽（P值均<0.0001），但这是两者作用机制的差异所带来的必然结果。
5. 对血脂水平的影响
多项临床试验显示，奥利司他对显著改善超重/肥胖者的血脂代谢情况，而且血脂的改善不依赖于体重的减轻。Sahebkar A等人发表于Pharmacol Res. 杂志2017年第122卷的一项纳入33项随机对照临床试验荟萃分析结果显示，奥利司他与安慰剂改善血脂参数水平效果的WMD分别为：-0.30mmol/L(总胆固醇，p<0.001)、-0.27mmol/L(LDL-胆固醇，p<0.001)、-0.034mmol/L(HDL-胆固醇，p<0.001)与-0.09mmol/L(甘油三酯，p<0.001)，但奥利司他对脂蛋白（a）无显著的影响。
XENSOR试验中，奥利司他仅对LDL-胆固醇产生持续的显著降低作用，且作用的显著性均高于利拉鲁肽（P<0.0001 vs P=0.001、0.004）。
6. 对肝药酶的影响
XENSOR试验中，奥利司他与利拉鲁肽在第二次与第三次访视时均能显著降低受试者的谷丙转氨酶（ALT），且处于相同级别的显著性水平（0.01<P<0.05）。仅利拉鲁肽能在第三次访视时显示出显著降低谷草转氨酶的作用。因此，XENSOR试验进一步验证了真实世界里奥利司他的肝脏安全性与潜在的有益性。
7. 对糖尿病进展的影响
XENSOR试验中，基线呈糖尿病前期的受试者在V2与V3时的糖耐量状态分布如表5所示。
表5奥利司他与利拉鲁肽对糖尿病前期患者
的2型糖尿病进展的影响
从表5可以看出，奥利司他降低糖尿病前期患者进展为2型糖尿病的风险的作用不及利拉鲁肽，而且远低于史轶蘩等人报道的结果，这也反映出真实世界研究与随机对照试验对生活方式干预的不同要求所带来的差异。
结束语
根据Vivus公司于2019年8月初发布的2019年半年报，2019年上半年该公司Qsymia（盐酸芬特明/托吡酯复方胶囊）的销售额进一步下滑，仅为1842万美元，同比下降11.31%。而且该药的全球市场拓展也是屡屡受挫。在中国，自中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所的复审请求被驳回以来，进口与仿制药均无进一步的申报进展。另一种在中国有申报记录的减肥药氯卡色林自公示临床BE试验以来即再无进一步进展。因此，在将来很长的一段时间内，奥利司他都将会在国内口服减重药物市场继续保持一枝独秀的地位。
根据诺和诺德公司近期发布的2019年上半年业绩报告，2019年上半年该公司旗下用于治疗肥胖症的利拉鲁肽产品（商品名Saxenda）的全球销售额约为4.00亿美元，同比增长65%。然而，目前利拉鲁肽在中国获准的适应证只有2型糖尿病，也无新适应证的注册申报信息。此外，利拉鲁肽需要注射给药，而且根据FDA的产品说明书，Saxenda给药后恶心、腹泻、便秘、呕吐、消化不良的发生率依次为39.3%、20.9%、19.4%、15.7%与9.6%，并显著高于安慰剂对照组；相比之下，奥利司他的主要不良反应则主要是膳食相关性不良反应，包括油性斑点、脂肪泻等，与其作用机制相关，且呈轻至中度，并可自行消失。虽然奥利司他的FDA产品说明书也收载了腹痛、恶心、感染性腹泻与呕吐等不良反应，但大多数不良反应的发生率低，而且与安慰剂相比无显著的差异。因此，笔者认为，即使利拉鲁肽在中国可能超说明书用药而用于治疗肥胖，但也很难替代奥利司他。
奥利司他是由罗氏公司于上世纪九十年代推出的一款脂肪酶抑制剂类减重药，以中度的减重效果、不吸收、全身不良反应轻为主要优点。自重庆植恩药业首家实现国产化以来，中山万汉制药、鲁南新时代、杭州中美华东制药、浙江华海制药等国内企业纷纷加入市场竞争，已经形成群雄逐鹿的局面。奥利司他庞大的临床试验体系，为各厂家的产品推广提供了充分的有效性依据，此次公布的真实世界研究数据，突破了随机对照试验在数据管理方面的诸多限制，进一步巩固了奥利司他的有效性与安全性证据。
新闻来源：药智网
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