从鸡胚干细胞到蛇牙形微针贴片，以下是从2019年 The Scientist 杂志年度照片中挑选的一些惊艳图片，一起来体会科学的艺术之美吧。
在16小时内，发育中的鸡内胚层细胞的位置以彩色痕迹为标志。随着时间的推移，开始时呈紫色，结束时呈白色。图片来源：NANDAN NERURKAR/COLUMBIA ENGINEERING
科学家们正在追踪干细胞成为组织和器官的过程，以了解基因和分子如何指导这一过程，以及哪些力量在起作用。他们观察了一组发育中小鸡的干细胞（称为内胚层细胞）。这些干细胞开始时在胚胎表面形成一个扁平的薄片，并随着胚胎的发育向中心移动，途中它们形成中空的消化管道，最终成为呼吸道和胃肠道的内里。科学家们把注意力集中在后肠（产生了部分小肠、大肠和结肠）上，他们追踪内胚层细胞随时间的运动。这项于1月16日发表在 Nature 杂志上的研究揭示了后肠的形成是对化学信号和物理作用力触发的内胚层细胞大量迁移的响应 [1]。
在EGFR抑制期间，小鼠毛囊显示与感染相关的免疫细胞（红色）增加。图片来源：JÖRG KLUFA AND THOMAS BAUER
癌症通常采用限制表皮生长因子受体（EGFR，参与细胞生长的蛋白质，在疾病期间可能过度活跃）活性的药物进行治疗。但EGFR抑制剂药物会引起严重的皮疹等副作用。根据12月11日发表在 Science Translational Medicine 上的一项研究，科学家已经确定皮疹的出现似乎是由于毛发生长后的感染引起的，并且已经开发出一种防止小鼠皮肤损伤的方法 [2]。通常来说，在毛发从皮肤中长出来后，皮肤干细胞会在毛囊周围生成一个安全的屏障，防止微生物进入皮肤并引起感染。维也纳医科大学癌症研究人员Maria Sibilia 领导的一个研究小组发现，抑制小鼠体内的EGFR也会干扰皮肤干细胞的屏障生成能力，使得金黄色葡萄球菌等细菌感染破损的皮肤，导致炎症。这可以解释EGFR抑制剂在癌症患者中与皮肤相关的副作用。研究小组还发现，用生长因子FGF7治疗EGFR缺陷小鼠，既保留了皮肤屏障，也不会导致肿瘤生长。FGF7有可能用于预防癌症治疗患者的皮肤损伤。
在怀孕期间吸食大麻的母亲，所生的孩子患抑郁症、多动症和注意力不集中的几率更高。图片来源：© LYNN SCURFIELD
早在1940年，科学家们就发现大麻素是大麻中的一组药理活性物质，但证实内源性大麻素系统（ECS）的存在又过了半个世纪。20世纪90年代初，在大约3年的时间里，神经学家们在哺乳动物中发现了第一个大麻素受体（CB1R），接着鉴定了第二个大麻素受体（CB2R）。后来，第一种内源性大麻素被鉴定出来，并以梵语中的“赐福”一词命名为anandamide。CB1R被认为是大脑中表达最广泛的G蛋白偶联受体，它的作用是调节体温、传递饥饿信号和处理感觉输入，并参与无数其他生理和认知状态。大麻含有至少108种外源性大麻素，包括与CB1R结合的Δ9-THC，以及数十种其他药理活性化合物（如萜类和黄酮类）。它们与ECS相互作用，导致心理状态的改变，并介导药物在大脑和身体中的无数其他作用。当怀孕期间吸食大麻时，外源性大麻素因其高度亲脂性而容易进入血液并穿过胎盘屏障。根据使用的剂量和频率，活性代谢物可持续循环5天，使胎儿“有效而持久”地暴露于大麻的活性化合物中。因此，研究者们预期，这种暴露会对胎儿ECS的发育产生深远的影响。迄今为止，对怀孕期间每周吸一次或更多大麻的妇女后代进行的3项最大纵向研究已经确定了其对后代早期发育和成年期的显著而一致的影响结果：在婴儿时期，这包括冲动、多动症和不良行为的增加，以及记忆障碍和智商分数的降低。在青春期和成年早期，这与记忆力和注意力持续下降、较高的药物使用率、多动症、抑郁症状以及精神病和精神分裂样症状的发病率增加有关。家长和学校教师关于接触大麻儿童的问题行为和违法行为的报告增多，也进一步证明了这些心理健康问题。然而，这种关系的本质仍不清楚。此外，量化大麻的摄入量充满了挑战，例如大麻的效力以及它所含的各种活性大麻素的比例是极不相同的。所以，研究人员还不能自信地说药物剂量如何影响这些相关性。现在，实验室的研究人员正在将有关精神健康的观察结果与大麻使用的生物学机制联系起来，以便更好地处理怀孕期间使用大麻的风险。
显示在人拇指上的微针贴片。当以轻柔的压力作用于其表面时，它就能输送液体药物。左上比例尺为100 μm，右下比例尺为5 mm。图片来源：W.-G. BAE ET AL., SCIENCE TRANSLATIONALMEDICINE
毒蛇在咬住猎物时会通过带沟槽的牙齿给其注射毒液。受蛇尖牙的启发，科学家们设计了一种覆有微针的柔性贴片，可通过皮肤输送液体药物。该研究成果于7月31日发表在 Science Translational Medicine 杂志上。新发明的与蛇牙形状相似的微针能迅速将利多卡因和灭活流感病毒注射到小鼠和豚鼠体内 [3]。这种疫苗增强了实验动物的免疫系统，使其能抵抗致命剂量流感病毒。科学家们希望下一步在大型动物模型上测试他们的发明。
啮齿动物中枢神经系统的精细成像揭示了脑脊液离开大脑路径的新信息。啮齿动物头盖骨底部，显示在红色血管间的脑膜淋巴管（绿色）的热点专门用于引流脑脊液。图片来源：JI HOON AHN
多年来，科学家们一直认为大脑缺乏淋巴系统，这就引发了关于液体、大分子和免疫细胞如何离开大脑的问题。2015年，两项对小鼠的研究提供了证据证明大脑实际上在脑膜的最外层有一个传统的淋巴系统——这些覆盖物保护大脑并帮助维持其形状，但科学家还没有弄清楚脑脊液和分子的确切通行路线。在7月24日发表于 Nature 杂志上的一项研究中，研究人员发现啮齿动物颅底有一个脑膜淋巴管的热点，专门用来排出脑脊液，并允许蛋白质和其他大分子离开大脑 [4]。来自赫尔辛基大学，未参与这项最新研究，但参加了2015年初期研究的 Kari Alitalo 说：“我很欣慰，因为我们在2015年发表文章时得到了很多相反的评论，有些人不相信淋巴管真的可以参与脑脊液引流。”在看到Kipnis和Alitalo团队发表的证据后，韩国科学技术院研究员Gou Young Koh想弄清脑脊液是如何流失的。他和同事用转基因小鼠来观察大脑淋巴系统的解剖和形态学，发现与颅骨上部的脑膜淋巴管（即背侧脑膜淋巴管）相反，基底淋巴管与大脑周围充满液体的空间非常接近，并且有专门的瓣膜和连接点，使它们既能收起也能输送脑脊液。Cleveland诊所Lerner研究所曾研究过背侧脑膜淋巴管的 Antoine Louveau 说：“这是一个重要的数据，可以让这个领域相信脑膜淋巴网络确实在积极参与脑脊液的引流。背侧淋巴管和基底淋巴管之间的解剖学上的差异及其在神经系统疾病中可能的作用是未来研究的主要目标。如果背侧淋巴管没有用于引流，那么这就提出了一个问题，为什么它们一开始就在这里？为什么身体会让这些淋巴管延伸到一个没有功能的区域？”其他业内人士则怀疑这项研究是否揭示了完整的故事。伯尔尼大学同样研究过脑脊液流出路径的 Steven Proulx 说：“我对这篇论文的主要疑虑是，他们忽略了我们展示的其他一些流出途径，以及过去展示的许多流出途径。这仍然是一个重要的问题，什么是主要的流出途径，以及这是如何在不同物种之间变化的。人们渴望看到人类身上发生的事情，但要转化这些研究成果却非常困难。”
在琼脂板上生长的手部微生物。图片来源：CAT BISHOP
美国奥克拉荷马大学科学家 Cat Bishop 的研究方向是如何用化学探针治疗耐药的艰难梭菌（对氧极为敏感，分离培养较困难），但为了美国微生物学会一年一度的琼脂艺术竞赛，她想培养其他种类的细菌用于艺术创作，所以挑选了自己手上生长的微生物。Bishop说：“孵化48小时后看到它时，我觉得它很漂亮，于是决定（在Twitter上）把照片发布出来，让同行科学家的星期一变得更加明亮，标题写着‘我手上的花丛向你挥手，星期一早上好！’”。目前，研究小组还没有正式鉴定出这些细菌，但Bishop在培养皿中心附近发现了假单胞菌和葡萄球菌以及一个酵母菌落。“我认为这个很酷的项目很好地体现了我们实验室的团队协作和充满好奇心的氛围。”Bishop兴奋地说道。
7. 大脑类器官横切面
研究人员培育出显示脑电活动的类器官，使其有可能用于癫痫研究。图片来源：MUOTRI LAB, UCSD
皮质类器官——在培养皿中生长的来自诱导多能干细胞的三维神经束和胶质细胞，看起来很像微型大脑。虽然在这些球形结构中发现的基因表达、细胞类型和组织结构与发育中的大脑皮层有相似之处，但尚不清楚它们是否也是探索神经网络形成方式的合适模型。在8月29日发表于 Cell Stem Cell 杂志上的一项研究中，研究人员发现，衍生自人类干细胞的类器官会产生脑电波，且随着发育的进展，脑电波变得更加复杂。这种同步的神经活动可以被药物阻断，这是细胞相互交流并在微型大脑内形成功能性神经回路的信号 [5]。先前的研究已经表明，皮质类器官中的神经元会到处放电。加州大学圣地亚哥分校的生物学家 Alysson Muotri 表示，他最初怀疑这些有机物是否能创造出更复杂的神经网络，至少部分原因是它们缺少在发育中的大脑中发现的一些细胞类型。为了探索这个问题，他和他的团队利用“重编程自健康成年男性成纤维细胞的诱导多能干细胞”培养出了类器官，并证实在皮质中发现的典型的细胞类型被组织成与发育中大脑相似的皮层。然后他们在含有多个电极阵列（用于记录神经活动）的特殊的培养皿上培养微型大脑。当培养物大约两个月大的时候，研究人员开始在电极阵列附近的多个神经元上观察到动作电位的节律性尖峰。随着类器官的成熟，神经活性的频率和复杂度不断增加，并可能被阻断突触活性的药物破坏，这表明存在神经网络。Muotri团队接下来研究了类器官脑电波和人脑之间可能的相似性，发现难以将类器官与25−38周早产儿的脑电图数据区分开。Muotri表示，这一结果可能意味着，类器官的电活动遵循与人脑相似的发展轨迹。在未来，这个模型系统也许能被用于研究神经网络功能存在差异的情况，例如癫痫。相关论文：
[1] N.L. Nerurkar et al., Molecular control of macroscopic forces drives formation of the vertebrate hindgut. Nature (2019).
[2] J. Klufa et al., Hair eruption initiates and commensal skin microbiota aggravate adverse events of anti-EGFR therapy. Sci Transl Med (2019).
[3] W.-G. Bae et al., Snake fang-inspired stamping patch for transdermal delivery of liquid formulations. Sci Transl Med (2019).
[4] J.H. Ahn et al., Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid. Nature (2019).
[5] C.A. Trujillo et al., Complex oscillatory waves emerging from cortical organoids model early human brain network development. Cell Stem Cell (2019).
参考资料：
1# Photos of the Year（来源：The Scientist）
