赛诺菲斥资1.5亿美元，加码蛋白降解剂
7月9日，致力于蛋白降解剂开发的Kymera Therapeutics宣布与赛诺菲达成战略合作，开发和商业化first-in-class的靶向IRAK4的蛋白降解剂，用于免疫-炎性疾病患者的治疗。此外，双方还将围绕另一个早期阶段的项目进行合作。
根据协议，Kymera将获得赛诺菲支付的1.5亿美元的预付款，并有可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程金以及上市产品的销售版税。赛诺菲则获得了开发Kymera小分子IRAK4蛋白降解剂针对炎症和免疫学适应证以及一个未详细披露的早期项目的全球开发权。
IRAK4被认为在多种免疫-炎性疾病中发挥关键作用，包括化脓性汗腺炎、特应性皮炎和类风湿关节炎。Kymera将负责推进IRAK4项目通过I期临床试验，之后的临床开发和商业化由赛诺菲接手。此外，赛诺菲将领导另一个项目的全部临床开发工作。不过，Kymera具有参与这两个项目在美国的临床开发的选择权。值得一提的是，Kymera将保留其IRAK4项目针对肿瘤适应证的全球权利。
IRAK4是参与炎症反应的关键蛋白，受toll样受体（TLRs）和IL-1受体（IL-1Rs）激活的调节。虽然TLRs和IL-1Rs通过IRAK4进行信号传导参与了正常的免疫应答，但这些通路的异常激活是导致多种免疫-炎性疾病的根本原因。因此，IRAK4被认为是免疫介导性疾病一个令人兴奋的新靶点。
在临床前研究中，Kymera已证实，每日口服IRAK4降解剂能够导致皮肤和免疫细胞中IRAK4被完全敲除，且耐受性良好。在最近的会议上公布的数据显示，IRAK4降解剂在体外和体内的临床前模型中都显示出有效的抗炎活性。
Kymera创办于2016年，总部位于美国坎布里奇，2017年至2020年期间先后完成了3000万美元的A轮融资、6500万美元的B轮融资以及1.02亿美元的C轮融资（今年3月），多家制药巨头出现在其投资者列表，包括安进、默沙东、辉瑞、赛诺菲、福泰等。除了此次最新宣布的与赛诺菲的合作，此前Kymera也已与GSK和福泰达成合作。
蛋白降解剂是目前备受关注的一类新型药物，主要通过调节E3 （泛素）连接酶来发挥作用。E3连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞内的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会处理掉被标记的靶蛋白。2004年，来自以色列和美国的三位科学家曾因发现“泛素介导的这种蛋白质降解过程”获诺贝尔化学奖。
除了开发靶向IRAK4的蛋白降解剂，Kymera对外公布的另一个靶点是STAT3。靶向STAT3的项目的适应证包括血癌、实体瘤以及自身免疫性和纤维化疾病。STAT3是信号转导和转录激活因子（signal transducer andactivator of transcription，STAT）家族的一员，可调节与肿瘤发生、肿瘤免疫逃逸、炎症以及纤维化相关的基因。在癌症中，STAT3被证明可以驱动肿瘤生长并促进免疫抑制肿瘤微环境。Kymera之前曾报道过其高选择性STAT3降解剂在STAT3依赖性血液恶性肿瘤小鼠异种移植模型中表现出了使肿瘤消退的能力。值得一提的是，由于STATs没有酶活性，因此作为传统小分子和抗体的靶点具有挑战性。开发STAT3降解剂是一种新的尝试。
关于此次最新合作，赛诺菲全球研发负责人John Reed表示：“靶向蛋白降解是一种令人兴奋的药物开发途径。赛诺菲非常高兴能与Kymera合作，共同推进新一代first-in-class疗法的诞生。”
对于赛诺菲为何花重金“拿下”Kymera的IRAK4降解剂，有分析称，与赛诺菲希望打造免疫学和炎症领域新一代的产品线有关。最近两三年，赛诺菲的IL-4R单抗Dupixent非常引人注目，这款2017年3月首次获FDA批准，已累计特应性皮炎、哮喘和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉三大适应证的新药去年大卖20.74亿欧元，显示出了惊人的市场爆发力。赛诺菲在年报中直言Dupixent有望成为销售峰值超过100亿欧元的重磅产品。而IRAK4降解剂可能会是Dupixent的一个补充，帮助赛诺菲巩固其在免疫-炎性疾病领域建立的优势。
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