免疫疗法能够利用机体免疫系统来识别、攻击和杀死肿瘤细胞，但一些患者的肿瘤在接受免疫治疗后的初期会发生免疫应答，但之后肿瘤又会复发。另有一些患者会出现假进展（pseudoprogression），即肿瘤在最终缩小之前表现出生长态势。此外，还有5％~29％的患者会出现超进展（hyperprogression），这表明免疫疗法实际上会使这些患者的肿瘤生长发生恶化。7月6日，Nature子刊Cell Death Discovery上发表的一项新研究表明，MDM2高表达的细胞系对T细胞介导的肿瘤杀伤耐受性更高，靶向MDM2并阻断其表达可以增强免疫疗法的疗效。图片来源：Cell Death DiscoveryMDM2全称为mouse doubleminute 2 homolog，是一种E3泛素连接酶。各类研究发现，当MDM2发生扩增或MDM2蛋白由于基因调控不当而过表达时，肿瘤细胞往往会加快生长，而且对免疫疗法的耐药性会更高。有研究表明MDM2能通过多种机制帮助肿瘤生长并逃避免疫系统。例如，MDM2似乎能使肿瘤抑制基因p53失活，并阻止免疫细胞杀死肿瘤细胞，且MDM2还与更高水平的促炎蛋白白介素6（IL-6）相关。在这项研究中，布朗大学的Wafik El-Deiry教授团队用MDM2抑制剂AMG-232处理了MDM2过表达的卵巢癌细胞系。数据显示，AMG-232能使免疫细胞杀死肿瘤细胞更加有效，且降低了IL-6的水平。同时在T细胞和肿瘤细胞共培养体系中，AMG-232与PD-1抗体（帕博利珠单抗）的联合使用使得T细胞介导的肿瘤细胞杀伤力得到了增强（下图）。这些结果表明，免疫疗法可联合MDM2抑制剂使用来增强疗效。
图片来源：Cell Death Discovery
El-Deiry教授希望这项研究能够推动后续临床试验的开展，以进一步评估这种新型疗法的安全性和有效性。由于MDM2的扩增和过度表达与多种癌症相关，他相信AMG-232（或类似药，包括阻断MDM2和相关蛋白MDMX的药物）可能会广泛应用，甚至可能会使肿瘤具有正常的MDM2水平的患者从免疫治疗中受益。“对于那些肿瘤预估超进展的患者来说，我们的研究结果或许带来了一种好方法。在我们的研究中，即使MDM2未发生扩增或过表达，靶向MDM2并结合免疫疗法也有很好的疗效，这一结合作用能够利用肿瘤的脆弱性来帮助免疫疗法更好地发挥作用。” El-Deiry教授补充道。
据NextPharma数据库显示，除了这项研究中使用的AMG-232（II期临床），全球还有多款MDM2抑制剂已进入临床开发阶段，包括Unity Biotechnology的UBX0101、University of Michigan/亚盛医药的APG-115、Novartis的siremadlin等。究竟这类潜力药物能否从围绕PD-1抗体的这场“选秀”中脱颖而出，期待临床研究的结果。
参考资料：
1# Ilyas Sahin et al, AMG-232 sensitizes high MDM2-expressing tumor cells to T-cell-mediated killing（来源：Cell Death Discovery）2# Drug treatment could improve effectiveness of immunotherapy for cancer patients（来源：Medical Press）
