自然医学：迄今为止最大规模阿尔茨海默症相关蛋白的研究

《Nature Medicine》发表了一项迄今为止最大规模阿尔茨海默症相关蛋白质的研究。该研究确定了疾病特异性蛋白质和生物学过程，使开发新的治疗靶点和液体生物标志物成为可能。

这项新研究结果表明，调节葡萄糖代谢的一系列蛋白质，以及与星形胶质细胞和小胶质细胞（大脑的支持细胞）的保护作用相关的蛋白质，与阿尔茨海默症的病理和认知障碍密切相关。

该研究是阿尔茨海默症加速药物合作计划（AMP-AD）的一部分，由美国国立卫生研究院国家老龄研究所（NIA）领导，涉及在美国多个研究中心收集的大量脑和脑脊液样本中测量3000多种蛋白质的水平并分析其表达模式。

图片来源：《Nature Medicine》

NIA负责人Richard J. Hodes说：“这项研究很好地例证了AMP-AD的开放式协作科学平台为发现诊断、治疗和预防阿尔茨海默症的新方法创造一条途径。这项研究表明，当多个研究团队共享其生物学样本和数据资源时，研究是可以加速进行的。”

图片来源：《Nature Medicine》

该研究团队分析了2000多个人脑和近400个健康人和阿尔茨海默症患者脑脊液样本的蛋白质表达模式，并确定了反映大脑生物学过程的蛋白质组（模块）。

研究人员随后又分析了这些蛋白质模块与阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的各种病理和临床特征之间的关系，并在阿尔茨海默症患者和有大脑病变但认知正常患者的大脑样本中观察到与葡萄糖代谢和神经胶质细胞抗炎反应相关的蛋白质发生变化。这些表明，旨在保护神经细胞的抗炎过程在应对该疾病时可能被激活。

研究人员还计划在脑脊液中重现这一发现。

研究团队发现，与脑组织一样，阿尔茨海默症患者的脑脊液中与细胞从葡萄糖中提取能量有关的蛋白质也在增加。在临床前阿尔茨海默症患者（即患有脑部病理但无认知功能减退症状的患者）大脑中，这些蛋白质的水平也会升高。重要的是，葡萄糖代谢/神经胶质蛋白模块中充满了已知是阿尔茨海默症遗传风险因素的蛋白质，这表明这些蛋白质家族所反映的生物学过程与实际的疾病过程相关。

研究人员说：“我们长期致力于研究大脑代谢葡萄糖异常与阿尔茨海默症相关变化之间的可能联系。这项最新分析表明，这些蛋白质也有可能成为检测早期疾病存在的液体生物标志物。”

在之前的一项研究中，研究人员发现大脑分解葡萄糖异常与大脑中标志性淀粉样斑块和缠结数量增多，以及记忆问题等症状的发生之间存在联系。

负责监督AMP-AD目标发现计划的NIA项目主管Suzana Petanceska博士说：“这项大型比较蛋白质组学研究指出了发生阿尔茨海默症时许多生物学过程的显著变化，并为大脑能量代谢和神经炎症在疾病过程中的作用提供了新见解。这项研究的数据和分析已经提供给科研界，可以作为治疗和预防阿尔茨海默症的新信息来源，或作为开发液体生物标志物的基础。”

这些脑组织样本来自阿尔茨海默症研究中心的尸体解剖，以及美国各地的几项流行病学研究，包括巴尔的摩老龄化纵向研究(BLSA)、宗教秩序研究(ROS)和记忆与老龄化项目(MAP)，以及成人思维变化(ACT)计划，还包括来自其他六种神经退行性疾病患者以及正常衰老个体的大脑样本。脑脊液样本收集自埃默里Goizueta阿尔茨海默症研究中心的研究参与者。

相关数据可以通过NIH的AD知识门户（AMP-AD目标发现计划的数据库）获取。

参考文献：

Johnson, E.C.B., Dammer, E.B., Duong, D.M. et al. Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0815-6