【专题笔谈】阻塞性睡眠呼吸暂停精准治疗面临的挑战

作者：王玮

单位：中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 王玮. 阻塞性睡眠呼吸暂停精准治疗面临的挑战 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(10) : 867-869. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210409-00237.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）主要表现为睡眠中反复发生上气道塌陷，目前衡量病情严重程度的指标是呼吸暂停低通气指数和夜间血氧饱和度。但是，不同的致病因素使得OSA的临床表现、病理生理学机制、预后等存在异质性，仅以上述两个指标不能够完全表达OSA的病情；目前OSA的主要治疗方法——持续气道正压通气、口腔矫治器、手术，也不能覆盖所有的OSA患者。因此，OSA呼唤精准治疗，而精准治疗的前提是明确OSA亚型，目前缺乏大的亚型数据库成为精准治疗面临的最大挑战，本文将就此进行探讨。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）主要表现为睡眠中反复发生上气道塌陷、呼吸暂停，进而引起慢性间歇低氧和睡眠片断化，导致氧化应激和慢性炎症，进一步可损伤心、脑、肾等多脏器，因而又被称为全身性疾病。有研究报道，全球约有OSA患者9.36亿。目前，衡量OSA病情严重程度的指标主要是呼吸暂停低通气指数（apnea and hypopnea index，AHI）和夜间血氧饱和度，根据这两个指标，OSA被分为轻、中、重度^［1］。但是，越来越多的研究发现，OSA患者白日嗜睡程度、合并症的出现等并不与AHI和低氧程度匹配，提示仅以这两个指标不能够完全表达OSA的病情。

众所周知，维持上气道的开放取决于多个因素，包括上气道的骨性结构、上气道扩张肌的收缩力、上气道的神经调节以及睡眠周期的变化，不同的致病因素使得OSA的临床表现、病理生理学机制、预后等存在异质性。OSA的异质性主要体现在以下几方面：（1）高危因素的异质性：OSA的发生与年龄、性别、颌面部解剖结构及体重均相关。随着年龄的不断增加，OSA的发生率明显增加；OSA主要发生于男性，女性绝经期后出现OSA的几率增大；面部的解剖结构如小下颌、下颌后缩等会促进OSA的发生；OSA与肥胖密切相关，体重指数（body mass index，BMI）增加呼吸紊乱指数的风险比值比在2.55～5.21，BMI增长10%，OSA患病风险可增加约4倍^［2］。（2）病理生理学机制的异质性：以PALM模型为例，它本身代表了不同的OSA病理生理学机制。其中P是指气道闭合压（critical pressure，Pcrit），Pcrit负值越小，上气道稳定性越低，OSA的发生率就会明显增加；A代表觉醒阈值（arousal threshold），觉醒阈值降低会导致频繁微觉醒，引起短暂的觉醒-通气反应，降低CO₂分压，造成呼吸暂停事件的循环出现；L是指环路增益（loop gain），高环路增益提示通气控制不稳定，会促进OSA的发生；M代表上气道扩张肌功能（dilator muscle function），当其收缩力下降不能抵抗上气道负压时，就会出现上气道塌陷。上述因素共同参与OSA发生、发展，但参与权重不同^［3］。（3）临床表现的异质性：有些OSA患者可以表现为鼾声响亮、白日嗜睡，有些患者则表现为失眠，还有的患者症状轻微却出现严重的并发症。（4）发生并发症的异质性：Vavougios等^［4］用AHI和19个并发症（心血管、代谢性、肝、肾、肺部疾病和肿瘤）进行分析，发现并发症的发生率与AHI不匹配。Quan等^［5］观察了冠心病、冠心病和糖尿病、脑血管病、脑血管病和糖尿病的发生情况，发现与脑血管病相比，心血管病在轻度到重度患者均有发生。这些异质性提示OSA应存在不同的亚型。另外，目前OSA的主要方治疗方法包括持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）、口腔矫治器、手术，以这三种治疗方法覆盖所有的OSA患者显然不能满足临床需求。因此，OSA呼唤精准治疗，但精准治疗的前提是要明确OSA到底应该分为哪些亚型，OSA亚型的设立应结合遗传因素、病理生理学变化、生物标志物、表型、治疗反应等制定，但目前尚缺乏大的亚型数据库，不能建立确切的OSA亚型，这成为精准治疗面临的最大挑战。

近年来，该领域的学者们做了很多尝试，基于表型集束，以预防、预后预测、治疗选择为目标进行亚型分类应该是实现精准治疗的第一步，例如以改善预后为目标，应根据OSA症状群（如白日嗜睡）对出现冠心病的风险进行患者分层，而不是只依据AHI或ESS，这样能够筛选出CPAP治疗有效人群。目前，根据OSA的发病年龄、性别、BMI、症状、并发症、多导睡眠监测特点等因素综合评判，可将OSA分为以下六种亚型^［6］：（1）A型：主要发生于年轻人，多为肥胖者，以男性为主，常表现为严重的OSA，临床症状如打鼾、睡眠呼吸暂停、白日嗜睡等比较典型，易并发冠心病。由于症状典型，A型患者常在早期就被诊断。这一类型的患者应用CPAP治疗可以获益，因此首选无创通气治疗。（2）B型：主要见于老年人，多为肥胖男性，虽然临床症状表现轻微，但常为重度OSA，伴有严重的低氧血症，极易出现合并症如高血压、糖尿病、冠心病。B型患者应用CPAP治疗的成功率最低，主要是治疗依从性差，所以治疗后患者的Epworth嗜睡评分（ESS）下降不显著，生活质量评分（QOL）改善也不明显，但患者的乏力和呼吸暂停事件可有所缓解。因此，针对B型患者需要寻找新的治疗方法，还要关注并发症的治疗。（3）C型：多见于轻度肥胖的中年人，以女性为主，常为中重度OSA，临床的突出表现是失眠、入睡困难，并发症情况介于A、B亚型之间。C型患者CPAP治疗的依从性比较低，主要是由于失眠所致，所以需要加用认知行为治疗来改善失眠。（4）D型：多见于年轻人，以非肥胖男性为主，多表现为上气道阻塞的症状，例如夜间打鼾、呼吸暂停、突然憋醒，而白日嗜睡并不明显，失眠也比较少见，并发症的发生率是各亚型中最低的。因此，D型患者除了CPAP外，也可以考虑口腔矫治器、药物治疗来稳定上气道。（5）E型：此型患者的特点是BMI高达33~38 kg/m²，以男性为主，AHI多为66~84次/h，低氧血症也非常重，整夜睡眠过程中血氧饱和度<90%的时间占总监测时间的百分比（T₉₀）可以在20%~45%，容易并发冠心病。这部分患者主要涉及上气道塌陷性增加，所以CPAP治疗可以获益。尽管这一亚型与A型均有相似的肥胖和白日嗜睡，但Zinchuk等^［7］发现E型患者的冠心病发病率和死亡风险明显增高，由于缺乏详细的多导睡眠监测数据和症状评估，二者难以直接比较。（6）F型：BMI较低，以重度OSA为主，AHI波动于34~68次/h，相对于同等程度的AHI，F型患者低氧血症更为显著而嗜睡不明显。这些患者的发病机制除了咽腔狭窄，常伴有觉醒阈值降低和（或）高环状增益，所以CPAP治疗的依从性低，治疗后病死率和冠心病的发病率没有明显改善，要考虑口腔矫治器、镇静催眠药、氧疗等方法。

除了亚型分类之外，现有的治疗方法也存在困境，不能满足精准治疗的需求。所以本团队尝试寻找、建立新的基于发病机制的治疗方案。在OSA诊治指南中，口腔矫治器仅用于轻中度患者，而且不能精准设定矫治的前移距离，需要口腔科医生反复调节，也不能立刻评估疗效。考虑到中国OSA患者的颌面部结构与欧美人群不同，本团队与加拿大Laval医院合作，做了一些精准治疗的尝试，将远程遥控下颌滴定系统应用于夜间监测，通过一夜睡眠中的滴定分析，不仅可以筛选出适合口腔矫治器治疗的OSA患者，还能够为每位患者设计个体化的前移距离。根据现有的临床经验，我们发现口腔矫治器获益的中国OSA患者有以下特点：年轻、舌头较小（即马氏评分较低）、存在下颌后缩或小下颌畸形、BMI以及颈围较低，而且我国重度OSA患者也有应用口腔矫治器治疗的适应症。另外，上气道扩张肌功能下降促进OSA的发生，所以有学者探索应用舌下神经电刺激、颏舌肌电刺激等方式治疗OSA，但由于需要植入电极、且不能影响睡眠，所以应用受限。有研究者发现，萨克斯、巴松演奏者很少发生OSA，可能与平时演奏训练覆盖了舌肌肌群有关，因此，舌肌肌群训练成为OSA治疗的新方向，但是，传统的力量训练法会引起肌肉疲劳和损伤^［8］，如何能达到训练目的又不损伤上气道扩张肌呢？本团队经过动物实验的尝试和比较，新建了舌肌肌群功能训练模式（结果先后在欧洲呼吸学会和亚太呼吸学会受邀发言并获奖），可以有效增加上气道扩张肌的收缩力又避免了肌肉疲劳，11例OSA患者经过1周的舌肌肌群功能训练，AHI从25.8次/h降至13.6次/h，最低血氧饱和度从79%上升至89%，进一步将这些患者分层，发现BMI> 25.6 kg/cm²的患者上气道肌群训练获益更为明显（66.7%比20.0%），虽然尚需大样本的数据进行验证，这的确也为OSA的精准治疗提供了新思路。

总之，OSA的精准治疗是未来的发展方向，除了研发新的治疗方法，临床亟需建立足够数量的数据库，协助设立合理、可重复的分型指标，寻找有效的生物学标志物（如C反应蛋白、白细胞介素8），将OSA进行合理分型，才能达到精准治疗的目标。

参考文献（略）