【案例】ALK重排可能是EGFR突变型非小细胞肺癌获得性耐药的机制！

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，是导致癌症相关死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，该病的早期通常无症状，导致早期诊断困难。

随着分子检测技术的发展，携带敏感驱动基因突变的患者可能受益于靶向治疗。表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌的发生中起着重要作用，约50%的亚洲患者存在EGFR敏感突变，主要包括EGFR第19外显子的缺失突变和EGFR第21外显子突变（L858R）。

与常规化疗方案相比，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使EGFR敏感突变的NSCLC患者的无进展生存期（PFS）显著延长（9.5个月 VS 6.3个月）。然而，对第一代EGFR-TKIs的原发性或获得性耐药性导致针对EGFR敏感突变的靶向治疗失败，因此，在NSCLC患者的临床治疗中探索了三代或三代以上的EGFR-TKIs。

EGFR第20外显子中的T790M突变是第一代EGFR-TKIs获得性耐药性的主要原因。奥西替尼是一种不可逆的第三代EGFR -TKI，对EGFR致敏和T790M耐药突变均有选择性。原发性和转移性病变，包括中枢神经系统（CNS）的转移，对奥西替尼治疗反应良好。

尽管奥西替尼有效，但其耐药是不可避免的，相关机制被证明是高度异质性的。EGFR基因点突变、MET或HER2基因扩增和RAS促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）或RAS磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径的激活都被确认为与奥西替尼的耐药性相关。

此外，少数病例表明，在对奥西替尼治疗产生耐药性后发现了ALK重排，但是ALK重排在奥西替尼耐药中的作用仍不清楚。

2021年1月27日，《胸腺癌》期刊报道了一位经历了奥西替尼耐药的NSCLC患者，该患者被证明存在ALK重排，并探讨了ALK重排介导的奥西替尼耐药患者的可用治疗策略。

案例分析

2015年3月，一名60岁女性首次出现胸闷，该症状持续一个月。CT扫描显示右肺占位性病变并胸腔积液。经皮肺穿刺及病理诊断，患者被诊断为IV期中分化浸润性肺腺癌（LUAD）。经系统检查未发现其他转移病灶。

采用难治突变扩增系统-聚合酶链反应（ARMS - PCR）检测血液样本中的EGFR突变，对ALK进行免疫组化（IHC）检测，指导该患者的分子靶向治疗。

免疫组化检测表明是野生型ALK。基因检测结果表明存在EGFR 19突变，因此开始接受吉非替尼治疗，患者很快就获得了部分缓解（PR）。

在接受吉非替尼治疗18.3个月后，患者的CT扫描显示病情进展（PD）。患者胸腔积液严重，行胸腔引流术缓解临床症状。

2016年12月，在患者血液中进行的EGFR T790M突变检测结果为阴性。考虑到EGFR的基线突变状态和ct - DNA检测出现假阴性的可能性，然后使用奥西替尼。幸运的是，患者在奥西替尼治疗期间病情稳定（SD），胸腔积液逐渐减少。

2017年10月，接受奥西替尼治疗11.6个月后，复查发现右肺病灶增大，疗效评估为疾病进展。

因原发肿瘤局部进展，给予原发病灶放射性粒子植入治疗并继续服用奥西替尼，疾病稳定至2017年12月。虽然CT扫描显示为疾病稳定，但癌胚抗原（CEA）的浓度从5.5 ng/mL显著升高到13.0 ng/mL。

因此，2017年12月，通过靶向下一代测序（NGS）对放射性粒子植入治疗前经皮肺穿刺获得的组织样本进行了检查，结果显示除EGFR 19突变外，也存在ALK重排（EML4‐ALK）。

于是，患者自2018年1月起根据NGS检测接受奥西替尼联合克唑替尼治疗。

在联合治疗期间，CEA浓度由13.0降至7.5 ng/mL，CT扫描也显示疾病稳定。但在2018年5月，CEA浓度再次上升，达到11.8 ng/mL。

考虑到CT扫描评估的疾病稳定，建议使用原双TKI方案（奥西替尼联合克唑替尼），但患者选择了第二代ALK抑制剂布加替尼。

第一次使用布加替尼治疗12小时后，患者出现呼吸急促、乏力，治疗17小时后患者陷入昏迷，被送往紧急重症监护室（EICU）。CT扫描后，患者被诊断为严重的间质性肺炎，最有可能是由布加替尼引起的。

图注：由布加替尼引起的间质性肺炎患者的计算机断层扫描(CT)进化。(a)布加替尼治疗后17小时。(b)布加替尼治疗后1周。(c)患者从布加替尼诱导的SAE中恢复。

患者经气管插管及糖皮质激素治疗后，于2018年6月4日从严重不良事件（SAE）中恢复，继续接受奥西替尼联合克唑替尼治疗。治疗期间CEA浓度持续升高至125.9 ng/mL，在2018年7月的CT检查中提示疾病进展。

第三次活检，在EGFR 19突变和ALK重排的基础上，通过NGS检查检测VEGFA基因扩增。给予PP方案化疗（培美曲塞加卡铂）联合贝伐珠单抗，继续使用奥西替尼。

经过6个周期PP方案化疗联合贝伐珠单抗和奥西替尼治疗后，疗效评估为疾病稳定。此后，继续使用培美曲塞联合贝伐珠单抗和奥西替尼治疗，2019年10月的最后一次疾病随访评估表明疾病稳定。

值得注意的是，奥西替尼于2018年12月停止治疗，原因是左室射血分数（LEVF）无症状绝对下降，低于50%（LVEF = 44%）。

患者目前身体状况良好，生活质量良好。

图注：不同治疗过程中患者癌胚抗原的动态变化。

讨论

1、先前的研究明确了EGFR旁路通路激活在体外抵抗ALK-TKIs中的作用，但是，新的ALK重排是否与EGFR-TKIs，特别是奥西替尼的获得性耐药有关，目前尚不清楚。

2、此前的研究报道，只有0.13%存在EGFR突变的NSCLC患者通过出现的ALK重排获得了EGFR-TKI耐药。然而，目前还没有研究针对ALK重排导致的EGFR突变和EGFR-TKI耐药的NSCLC患者建立标准的治疗方案。有相关研究表明，与单纯使用ALK抑制剂相比，双TKI治疗可能更有利于由ALK重排诱导的EGFR-TKI获得性NSCLC患者，这需要进一步的研究。

3、该案例中患者靶向治疗的不良反应甚至严重不良反应值得注意。尽管存在II级不良反应，包括由EGFR-TKIs引起的皮疹、甲癣和I级皮肤色素沉着，但必须注意布加替尼引起的IV级间质性肺炎。

从以往的研究结果来看，ALK-TKIs表现出显著的呼吸毒性。布加替尼导致的肺炎和呼吸困难/呼吸衰竭的发生率分别为5.09%和4.29%。此外，长期使用奥西替尼引起的心脏毒性风险也可能参与评估，特别是无症状左室射血分数降低甚至充血性心力衰竭。

4、综上所述，ALK重排可能是奥西替尼获得性耐药的罕见分子机制。针对EGFR和ALK的双重TKI治疗可能有利于ALK重排诱导的奥西替尼耐药NSCLC患者。VEGFA扩增可能导致对奥西替尼和克唑替尼联合治疗产生获得性耐药，化疗加贝伐珠单抗可能是最佳治疗策略。

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参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

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