癌症免疫治疗新靶点——NIK
1月4日，发表在Nature Immunology杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们揭示，一种名为NIK（NF-κB-inducing kinase）的蛋白对T细胞激活时发生的代谢活动变化至关重要，这使其成为调节抗肿瘤免疫反应的关键因素。
T细胞在对抗感染和癌症的免疫反应中起着中心作用。代谢重编程是T细胞激活的一个标志。正常情况下，T细胞处于一种相对安静的状态，代谢需求低，主要依赖氧化磷酸化产生能量，且细胞分裂少。然而，一旦识别到抗原，T细胞就开始扩增并激活糖酵解代谢途径，以满足其执行免疫功能所增加的能量需求。
不过，这种代谢变化受免疫检查点的密切调控，CTLA-4、PD-1等免疫检查点能够抑制T细胞代谢（免疫检查点抑制剂可以通过促进代谢来恢复T细胞的抗肿瘤活性）。与免疫检查点的抑制作用相对的是共刺激分子的激活作用。在T细胞被激活后，它们会产生共刺激分子，这种分子能够刺激T细胞代谢以及免疫反应。
由于了解到NIK蛋白在许多共刺激分子的下游起作用，MD安德森癌症中心的科学家们试图更好地了解它在调节T细胞功能中的作用。
这项新研究发现，在黑色素瘤模型中，NIK缺失会导致肿瘤负荷增加，肿瘤浸润T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中起着关键作用。
NIK缺失导致HK2自噬降解（来源：Nature Immunology）
进一步的实验表明，NIK通过控制细胞氧化还原系统，对激活T细胞的代谢重编程至关重要。NIK维持着NADPH氧化还原系统，这是一种重要的减少活性氧(ROS)积累的抗氧化机制。这种作用反过来又导致了己糖激酶2 (hexokinase 2， HK2)的稳定，HK2是糖酵解途径中的一种限速酶。
领导该研究的免疫学教授Shao-Cong Sun解释说：“我们的研究结果表明，没有NIK，HK2蛋白就不稳定，并不断被降解，因此需要NIK来维持T细胞中的HK2水平。有趣的是，我们还发现，增加T细胞NIK的表达能够进一步提高HK2的水平，使糖酵解更加活跃。”
在临床前黑色素瘤模型中，研究人员评估了工程表达较高水平NIK的黑色素瘤特异性T细胞的疗效。结果显示，相比对照组，这种T细胞显示出更强的肿瘤杀伤活性，改善了动物模型的生存。
总结来说，该研究发现，NIK的缺失会损害有氧糖酵解的诱导，导致CD8+效应T细胞在肿瘤微环境中功能低下。NIK通过独立于NF-κB的机制调节T细胞代谢，该机制涉及糖酵解途径限速酶HK2的稳定。NIK可通过控制细胞ROS水平阻止HK2的自噬降解。更重要的是，研究显示，NIK的过表达可促进CD8+T细胞代谢和效应功能，从而大大增强抗肿瘤免疫，提高过继T细胞疗法的疗效。
研究者们认为，这些发现表明，提高T细胞中的NIK活性可能是增强免疫疗法（包括过继细胞疗法、免疫检查点阻断疗法）有效性的一种有前景的策略。
“NIK是一种新的T细胞代谢调节因子，它以一种非常独特的方式工作。生物学上，NIK通过调节细胞氧化还原途径稳定HK2糖酵解酶。从治疗的角度来看，在临床前模型中，我们证实了过表达NIK能够提升过继T细胞疗法的疗效。” Shao-CongSun教授补充道。
作为一种潜在的治疗应用，Sun教授团队目前正在评估过表达NIK的CAR-T细胞。未来，他们希望探索其它治疗方法，如NIK靶向疗法联合免疫检查点抑制剂。
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