警惕头孢哌酮钠舒巴坦钠导致的凝血功能异常

头孢哌酮钠舒巴坦钠是第3 代头孢菌素头孢哌酮与酶抑制剂舒巴坦按2：1或1：1比例组成的复方制剂。头孢哌酮主要通过抑制繁殖期细菌细胞壁黏肽的生物合成而起到杀菌作用。舒巴坦抗菌活性弱，但可保护头孢哌酮不被β-内酰胺酶水解，有增效作用。两者联用可扩大抗菌谱，增强抗菌作用。其抗菌谱包括革兰阳性菌、革兰阴性菌和部分厌氧菌，主要用于治疗由敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、败血症等。头孢哌酮钠舒巴坦钠常见不良反应包括过敏反应、凝血功能异常、双硫仑样反应、肝肾功能损害、血糖异常等。近年来，头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的报道屡见不鲜，国家药品监督管理局2019年第13号公告要求对含头孢哌酮药品说明书进行修订，不良反应项下增加血小板减少、低凝血酶原血症、凝血障碍、出血内容，注意事项项下开头部分加入有关凝血障碍及出血风险的警告项。

有药品不良反应报告1例应用头孢哌酮钠舒巴坦钠出现凝血功能异常的严重药物不良反应，现就该药品不良反应简单分析如下：

患者女，78岁，以“反复头晕、乏力7年余，加重伴咳嗽1月”为主诉入院，入院诊断为原发性骨髓纤维化、慢性肾脏病CKD5期、肺部感染、2型糖尿病、3级高血压，12.18予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5g q12h静滴联合莫西沙星抗感染治疗，12.22患者凝血功能回报：凝血酶原时间29.9秒，凝血酶原活动度27%，国际标准化比值2.51，D-二聚体1.86mg/L，部分凝血活酶时间40.5秒。患者12.18入院查凝血功能大致正常，综合考虑，其凝血功能异常与使用头孢哌酮钠舒巴坦钠相关，予停用，并予输人凝血酶原复合物800IU改善凝血功能，12.23复查凝血功能回报：凝血酶原时间38.3秒，凝血酶原活动度20%，国际标准化比值3.15，D-二聚体2.123mg/L，部分凝血活酶时间41.8秒，提示凝血较前无改善，予输注新鲜冰冻血浆400ml、维生素K1注射液改善凝血功能，12.24复查凝血功能回报：凝血酶原时间12.9秒，凝血酶原活动度83%，国际标准化比值1.16，D-二聚体3.337mg/L，部分凝血活酶时间34.4秒，提示凝血功能明显改善。12.26复查凝血功能回报各项指标恢复正常，停用维生素K1注射液。

本例患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠第5天出现凝血功能异常，经停药及输注凝血酶原复合物处理后凝血功能未好转，后予补充维生素K及输注血浆处理，复查凝血功能明显改善，由此提示该反应与使用头孢哌酮钠舒巴坦钠在时间上具有关联性，同时头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书中有提及凝血障碍、低凝血酶原血症的不良反应，因此判断患者凝血功能异常是由头孢哌酮钠舒巴坦钠引起的严重药物不良反应。

头孢哌酮钠舒巴坦钠导致凝血功能障碍的机制目前尚不明确。普遍认为原因可能为：一是头孢哌酮结构中含有N -甲基硫代四氮唑，其与谷氨酸结构相似，与维生素K在肝微粒体中竞争性结合γ-谷氨酸羧化酶，使维生素K 依赖性凝血因子生成障碍，通过对维生素K1环氧化物还原酶的抑制，体内维生素K 循环被阻断，最终使参与凝血因子活化的还原型维生素K缺乏。二是肠杆科细菌多数是肠道合成维生素K的正常菌群，而肠杆科细菌对第3代头孢菌素类药物非常敏感，头孢哌酮大部分经胆汁排泄，肠杆科细菌受到抑制，可直接影响维生素K的合成，导致维生素K相关凝血因子生成减少。维生素K是凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ等合成时所必需的辅助因子，维生素K缺乏会导致维生素K依赖性凝血因子缺乏，出现凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）延长而致出血。

多数患者使用常规剂量头孢哌酮钠舒巴坦钠3-12 d 后出现凝血功能障碍，表现为PT、APTT、国际标准化比值（INR）延长，约半数患者无临床出血征兆，其他患者的出血主要表现为皮肤出血点、血尿等，少数患者甚至危及生命，表现为消化道及腹腔严重出血等。

头孢哌酮钠舒巴坦钠所致凝血功能障碍的影响因素与患者的年龄、营养状况、伴有肝肾功能不全，以及药物剂量和联合用药等有关。老年患者，经常合并胃纳欠佳，伴随着营养缺乏、肠道菌群紊乱等问题，导致维生素K合成不足，影响凝血功能，同时老年人机体免疫力降低，生理功能、代偿能力减退，对药物代谢及排泄的功能降低，致使药物在体内消除的速度变慢，更易引发不良反应发生。临床使用头孢哌酮钠舒巴坦钠时需熟悉其对凝血及出血机制的影响，仔细评估老年患者感染状况，尽快明确感染部位和致病菌，根据病原学结果慎重选择抗菌药物。同时应监测老年患者的凝血指标，及时发现出血倾向，预防致死性出血事件的发生。如出现凝血指标异常，应及时停药，给予维生素K1治疗。对于一些高危老年患者，可考虑使用微生态制剂预防肠道菌群失衡和消化道出血，或预防性使用维生素K1，根据临床监测的凝血功能情况动态调整维生素K1用量。除老年患者外，新生儿亦是高危人群，相关资料报道，头孢哌酮钠舒巴坦钠致新生儿凝血功能障碍发生率为4. 7%，早产（胎龄34 周以下）、低体质量（＜2 000 g）、有窒息史是新生儿发生凝血功能障碍的高危因素，该类患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠时应引起重视。肝肾功能不全是导致凝血功能障碍的高危因素，头孢哌酮钠舒巴坦钠中约84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮通过肾脏排泄，75%的头孢哌酮主要通过胆汁排泄。当患者同时合并有肝肾功能不全时，头孢哌酮钠舒巴坦钠半衰期延长，药物清除减少，在体内蓄积，通过影响维生素K的代谢来影响凝血功能。

临床治疗中应避免超剂量使用头孢哌酮钠舒巴坦钠。对于某些特殊情况，如多重耐药鲍曼不动杆菌、广泛耐药鲍曼不动杆菌及全耐药鲍曼不动杆菌感染国外推荐舒巴坦剂量可增加至6 g / d，甚至8 g / d，此时头孢哌酮钠舒巴坦钠剂量超过12 g / d。大剂量使用应严密观察患者体征，做好凝血功能监测，必要时可预防性使用维生素K1。联合用药在临床中不可避免，医师在使用头孢哌酮钠舒巴坦钠前需重点了解患者使用抗凝药物和抗血小板药物的用药史，同时尽量避免与致血小板减少的其他药物联用。确需联用时，应动态监测患者凝血指标变化，出现异常，及时停药，补充维生素K1。

头孢哌酮钠舒巴坦钠所致的凝血功能异常或出血可防治，在用药前后及治疗过程中监测患者的凝血指标，发现异常时及时补充维生素K1或停药，严重时可给予新鲜冰冻血浆补充凝血因子，及时采取相应措施改善凝血功能，避免严重出血事件的发生。

综上所述，临床应重视、警惕头孢哌酮钠舒巴坦钠导致的凝血功能异常，在使用该药物时，应结合患者疾病状态、肝肾情况、头孢哌酮钠舒巴坦钠PK/PD情况，分析总结可能引发凝血功能障碍的具体原因和风险因素，在用药前做到预防、用药时做到监测、用药后做到观察，保障患者用药安全。

参考文献：

1 梁河，蒙光义，钟丽球，周丽娟.头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能障碍研究进展[J].中国药业2020，（29）1：95-97

2 斯日古楞，郭小彬，乌日汗，等.头孢哌酮钠/舒巴坦钠静脉输注致凝血功能障碍1例[J]. 中国药物应用与监测，2019，（16）6：380-382