【有机】JACS：锆催化炔烃的氢化氨基烷基化反应合成烯丙基胺
导读：
近日，加拿大不列颠哥伦比亚大学化学系Laurel L. Schafer教授课题组报道了通过锆催化炔烃的氢化氨基烷基化反应，从而合成α,β,γ-取代的烯丙基胺衍生物。该反应可与N-(三甲基硅烷基)苄胺和各种N-苄基苯胺底物相容，同时，具有吸（给）电子基的内炔烃也与体系兼容。此外，对关键中间体的化学计量研究表明，由双(脲基)配体在锆上赋予开放的配位层，对于中性供体的配位至关重要。这些配合物可作为催化转换中内层质子分解反应的模型。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10405）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文：
烯丙基胺广泛存在于天然产物、农用化学品和药物中。在已开发的众多烯丙基胺合成方法中，过渡金属催化的C-N键形成是合成烯丙基胺和其他含氮化合物的有效策略。而二烯和丙二烯的后过渡金属催化加氢胺化，可通过区域选择性的C-N键形成，以原子经济性的方式直接合成烯丙基胺，并且炔烃（原位异构化为丙二烯）也可进行相应的转化。值得注意的是，该方法的底物范围仅为烷基取代的炔烃。另一种催化氢化氨基烷基化策略，可以将简单炔烃与胺底物的α-碳构建C-C键。
氢化氨基烷基化反应可以通过后过渡金属、前过渡金属和光催化剂进行催化，将胺中的α-C-H键与烯烃加成。前过渡金属通常被忽略，但由于其含量丰富且成本低廉，因而更具有吸引力。尽管炔烃的催化氢化氨基烷基化反应以前是未知的，但其化学计量反应已由Buchwald及其同事开发，并由Norton等人进一步发展（Scheme 1a）。将各种烷基和芳基取代的炔烃插入到锆杂氮丙啶（A）的Zr-C键，形成五元金属环（B），再经水溶液处理，可获得α,β,γ-烯丙基胺产物C以及化学计量的氧化锆副产物。值得注意的是，化学计量研究表明，可在室温下将炔烃插入第4族金属氮丙啶中，但无法实现催化转化。尽管Schafer课题组和其他小组已实现了N,E-螯合的前过渡金属配合物在烯烃氢化氨基烷基化催化方面的进展，但炔烃底物均无反应性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，作者也报道了使用Zr(NMe2)4作为催化剂，实现烯烃与N-(三甲基硅烷基)胺的氢化氨基烷基化反应。在该体系中，具有双(脲基)配体的锆配合物很容易形成七配位配合物，有利于中性胺的配位（Scheme 2）。在此，作者报道了以Zr(NMe2)4为催化剂，使用双(脲基)配体，从而实现炔烃的氢化氨基烷基化反应，生成烯丙基胺化合物（Scheme 1b）。
首先，作者通过配合物1来研究炔烃加氢氨基烷基化的化学计量转化步骤（Scheme 2）。在室温下将一当量的N-(三甲基硅烷基)苄胺加入相应的二苄基配合物的甲苯溶液中，即可合成配合物1。在将吡啶加入到配合物1的C6D6溶液中时，通过假定的7配位物种的形成，可以诱导经β-H提取的甲苯消除。在室温下，反应液从无色立即变化到橙色，并将该溶液加热至65 °C保持1 h，得到深红色溶液。通过1H NMR光谱检测，1中的酰胺基和苄基配体的亚甲基共振峰消失，并有一当量的甲苯形成。这一结果通过配合物2的晶体结构得到进一步证实（Figure 1, left）。然后，作者研究了氢化氨基烷基化中炔烃插入的步骤。在室温下，将一当量的二苯基乙炔引入2的甲苯溶液中，颜色立即从红色变为无色。通过1H NMR光谱检测，2的苄基共振峰消失，并且在5.73 ppm处出现新单峰，与五元金属环3的形成一致，该结果通过晶体结构得到进一步确认（Figure 1, right）。为了探索质子分解步骤，作者将3溶解在C6D6中并在3.5当量的吡咯烷中室温下反应5分钟后，1HNMR光谱检测结果显示，3完全消耗，并形成了已知的配合物4，4.90 ppm处出现新的双峰，对应于烯丙基胺5a的苄基H。这些结果表明，用简单的胺底物而不是质子化学计量的后处理就可以轻松合成产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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紧接着，作者使用上述的催化方案，以N-(三甲基硅烷基)苄胺和二苯乙炔为底物，使用11 mol％的Zr(NMe2)4为催化剂，10 mol％的双(脲基)配体，于C6D6中145 °C下反应24小时，即可以60％的收率获得烯丙基胺5a（eq 1）。同时，副产物烯胺5b的收率为14％收率。当使用N-苄基苯胺作为底物，可以82％的收率获得烯丙基胺6a，并避免副反应的发生（eq 1）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者以N-苄基苯胺为底物，对炔烃范围进行了扩展（Table 1）。芳基的对位含有给电子或吸电子基团（7-10）时，收率会降低。而使用2-吡啶基（11）代替苯基取代基时，仅获得一种区域异构体的形成，这归因于吡啶基氮的导向能力。极化程度更高的1-苯基-1-丙炔具有良好的区域选择性，收率适中（12）。而环己基取代底物（13）的收率有所提高，但未观察到明显的区域选择性。12和13中的区域异构体分布结果表明，空间和电子效应都会影响反应的区域选择性。实际上，富电子且空间位阻偏大的1-苯基-2-三甲基硅烷基乙炔仅形成一种区域异构体（14）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者以二苯乙炔为底物，对胺底物的范围进行了扩展（Table 2）。4-位甲基取代苯胺（15）与未取代N-苄基苯胺的收率相似（84％）。随着反应时间的延长，氯代芳烃（16）的收率会大幅降低，而氟代芳烃（17）会稍微降低。相比之下，具有4-位甲基取代苄基的底物（18）需在48小时才能达到72％的收率，而氯（19）和氟（20）取代底物仅需 24小时。该效应可能是由于缺电子苄基C-H键的键解离能降低。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
加拿大不列颠哥伦比亚大学化学系Laurel L. Schafer教授课题组报道了一种锆催化炔烃的氢化氨基烷基化反应，从而合成α,β,γ-取代的烯丙基胺衍生物。值得注意的是，双(脲基)配体的使用对于促进催化反应至关重要。