万古霉素诱导的粒细胞缺乏症—-病例报告
作者：果子哥
本篇我们介绍阿根廷布宜诺斯艾利斯大学圣马丁医院内科学Horacio di Fonzo博士发表在《American Journal of Case Reports》上的一篇临床报道文章，比较特殊的是本篇文章介绍的是万古霉素诱导的粒细胞缺乏症。药物诱导的粒细胞缺乏症是一种严重的不良事件。在非细胞抑制药物中，一些抗生素确实可以引起粒细胞缺乏症，死亡率约为5-10％。
1958 年，Kornfield博士首次分离出万古霉素，随后，万古霉素即被批准用于临床。万古霉素被广泛用于治疗革兰氏阳性菌感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。Dangerfield及其同事在1960年将万古霉素引入临床实践后不久发现万古霉素诱导的粒细胞缺乏症，首次公开发表报道。发病机制尚未不明确。现有数据支持由抗体介导的骨髓的直接毒性抑制了粒细胞的生成。
一名38岁的男性患者，有2型糖尿病未接受治疗的病史，因右侧肾脏脓肿入院。脓肿引流液细菌培养鉴定为MRSA，其对万古霉素MIC为1ug/mL。静脉注射万古霉素。入院时患者血清血糖水平为135mg/dL，糖化血红蛋白为7％，血清钠，钾，肌酐和尿素均正常。
经食管超声心动图显示有一移动均质肿块，规则边缘10×7mm，与二尖瓣后叶相容。确定是二尖瓣的感染性心内膜炎诊断后，患者继续使用万古霉素。血浆万古霉素水平的测量值分别为：20ug/mL，15mcg/mL和15mcg/mL，分别为4.5g和4g万古霉素。
万古霉素使用后，未见心血管并发症，用药后第三天血液培养是阴性。在治疗的第28天，检测到中性粒细胞计数减少。中性粒细胞减少症在第30天和第31天是进行性加重。大约mm3中只有不到60中性粒细胞。单核细胞计数未见明显的变化（表1）。
表一
图一
由于药物诱发中性粒细胞减少，外周血涂片显示没有粒细胞（图1），骨髓检查显示三系前体细胞正常。在中性粒细胞减少期间，通过间接免疫荧光检测到非典型阳性ANCA（标题1/80）。将万古霉素改为达托霉素，并指示在60MU下2个皮下剂量的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。在停用万古霉素的第二天，计数粒细胞回归正常。两个月后,ANCA的复查阴性。
药物诱导的粒细胞缺乏症是严重的副作用，预示着感染风险的增加。粒细胞缺乏症或严重的中性粒细胞减少症的绝对中性粒细胞计数<500/mm3。在欧洲，药物诱导的粒细胞缺乏症的年发病率为每百万人1.6至9.2例。粒细胞缺乏症的死亡率较高,在一项回顾性研究中，非化疗药物的报告高达16％。抗生素引起的粒细胞缺乏症报告的死亡率约约为5％。尽管有大量药物导致中性粒细胞减少，但只有丙硫氧嘧啶，甲巯咪唑，可卡因/左旋咪唑，米诺环素和肼苯哒嗪与ANCA和中性粒细胞减少有关。
万古霉素用于治疗MRSA感染和青霉素过敏患者。在心内膜炎和慢性骨髓炎等感染中需要使用这种抗生素治疗数周。对万古霉素的不良反应包括发热，红人综合征，肾毒性，耳毒性和中性粒细胞减少症。住院患者的回顾性分析估计万古霉素诱发的中性粒细胞减少的发生率为2％。
在一项回顾性研究中，包括114名接受万古霉素治疗的患者，3.5％患有严重的中性粒细胞减少症，这是在治疗开始后第26天（±15天）出现的。万古霉素的总剂量与其血清浓度与中性粒细胞减少的发生无关。
ANCA在中性粒细胞减少症发展中的直接作用尚不完全清楚。Akamizu等在中性粒细胞减少症患者血清中进行体外细胞毒性试验，证实ANCA通过补体依赖性机制裂解中性粒细胞，但不依赖于抗体依赖性细胞毒性。格雷森等人报道了一例血管炎ANCA相关的自身免疫性中性粒细胞减少症，具有针对PR3和MPO的特异性。他们发现文献中仅有24例中性粒细胞减少症与继发性药物的ANCA相关，其中没有一例是万古霉素。
至于对骨髓细胞毒作用，也没有直接证据，例如发展万古霉素诱导的中性粒细胞减少所需的时间较短。此外，停药或给予G-CSF后中性粒细胞的快速恢复表明骨髓未受明显抑制。
作者认为ANCA可能干预了粒细胞缺乏症，因为它们是在中性粒细胞减少期间检测到的，而不是在万古霉素停用后检测到的。
G-CSF可以缩短中性粒细胞减少的持续时间，降低感染和致命并发症的风险。关于抗生素的使用方案，对于感染性心内膜炎，欧洲和美国的指南建议用达托霉素作为万古霉素的替代品。
由万古霉素诱导的粒细胞缺乏症是该药物已知但不常见的副作用。通常它发生在治疗第12天之后。在作者的这一病例中，与大多数报道的病例一样，它可能是由免疫介导的机制引起的，并且在可能的免疫机制中，ANCA可能可能起到关键作用。然而，以前很少有报道将ANCA与万古霉素诱导的粒细胞缺乏症联系起来。需要更多的研究来确定ANCA介导的粒细胞缺乏症的发病机制。建议接受长期静脉注射万古霉素治疗的患者中至少每周监测一次血液学参数。
本篇文献给我们提供了新的思路，我们检验人在审核血常规报告时，不应闭门造车，多与临床治疗联系，特别是感染性心内膜炎患者，在使用万古霉素治疗过程中，有可能发生中性粒细胞减少症的情况。这种药物诱导的中性粒细胞减少，有可能造成严重后果。
参考文献
Agranulocytosis Induced by Vancomycin. Case Report and Literature Review[J]. Horacio di Fonzo ,Melina Villegas Gutsh,etal. American Journal of Case Reports, 2018; 19: 1053-1056.请点击按左下方“阅读原文”读取全部文献。
本文为医家小二首发，作者：果子哥转载需获授权
本文对你有帮助