Science关注：血友病患者AAV治疗后，已患肝癌，或将打破AAV疗法安全的神话
近年来，基因治疗领域取得了重大的突破，基因疗法用于治疗一些难以治疗的遗传疾病，其潜力非常诱人，但是基因疗法的安全性一直令人质疑。
近日，Nature Biotechnology 杂志发表了一篇研究论文，报道了对患有A型血友病的狗进行的AAV病毒基因治疗试验，效果明显。
但是在治疗后长达十年的观测，研究团队发现AAV病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了狗的染色体上控制生长的基因附近，有诱发癌症的可能性。
这项研究打破了AAV病毒载体安全的神话，提示了需要对AAV基因治疗的潜在遗传毒性进行长期监测。
2020年12月22日，荷兰uniQure公司透露，2019年10月通过基因治疗的一名血友病患者身上发现肝脏肿块，促使FDA暂停该公司的三项血友病试验。荷兰UniQure公司正在调查病毒本身是否导致了癌症。
基因治疗专家认为这不太可能，这个病人很有可能患肝癌。尽管如此，科学家们说，排除在数百项其他基因治疗试验中使用的腺相关病毒（AAV）是至关重要的。
血友病是该领域最新的成功案例之一。UniQure公司的B型血友病治疗似乎是有效的治疗方法之一，在最新的研究中，54名患者中有52名在6个月后不再需要注射IX因子。
UniQure公司指出，病人年纪大了，而且他患有一种会增加癌症风险的肝病。25年前，他还感染了乙型和丙型肝炎病毒。这些病毒的慢性感染与80%的肝细胞癌（在试验参与者中发现的肝癌类型）有关，有理由相信病毒并没有导致癌症。
但是FDA和科学家们对此表示担忧，因为AAV载体在小鼠研究中已经产生了癌症。
AAV传递的DNA通常在细胞核中形成一个自由浮动的环。早期在新生小鼠身上的研究表明，AAV有时会将其载物整合到受体的染色体上，从而导致肝癌。几只用AAV治疗血友病A的狗的染色体上有外源DNA，这显然触发了细胞的快速生长。
专家认为，由于UniQure患者接受基因治疗的时间相对较短，AAV是癌症的主要病因是“不可思议的”。但是，如果病人已经有了一个缓慢生长的肝脏肿瘤，那么AAV可能已经以一种能够刺激更快生长的方式插入到他的肝细胞的DNA中。
为了弄清是否发生了这种情况，UniQure公司需要首先通过活检确认肿瘤是癌变的，然后分析细胞样本的基因组变化。
费城儿童医院的丹尼斯·萨巴蒂诺（Denise Sabatino）最近发表了一项研究，如果肿瘤完全由相同的细胞或克隆体组成，这些细胞基因组中的生长或癌症基因附近含有AAV的DNA克隆痕迹，那么AAV就可能受到牵连。也就是说，AAV、DNA需要在肿瘤细胞的同一个部位被发现。
该公司预计在未来几个月内完成这些研究，如果AAV与癌症有关，这可能会引起癌症对使用高剂量AAV进行其他基因治疗的担忧，特别是对于已经有肝脏损伤的老年患者。
论文链接：
Doi:10.1126/science.abg2917
https://www.nature.com/articles/s41587-020-0741-7
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