Cell Research：SARS-CoV-2（新冠病毒）或有望找到特异性治疗措施！

Cell Research （IF= 17.848）

昨天刊发了复旦大学复旦-金博联合研究中心医学分子病毒学重点实验室陆路博士团队最新研究报告，题为《高效泛冠状病毒融合抑制剂抑制SARS-CoV-2（旧称2019-nCoV）感染能力；通过靶向其S蛋白，该蛋白具有高介导膜融合的能力》（Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion）。

目前，新冠肺炎（COVID-2019）疫情对全球公共卫生构成了严重威胁。要开发特定的抗冠状病毒治疗剂和预防剂，必须首先确定构成病毒感染基础的分子机制。

陆博士实验室完成SARS-CoV-2S蛋白介导的细胞间融合鉴定，发现SARS-CoV-2与SARS-CoV相比具有更好的质膜融合能力。研究解决了SARS-CoV-2 S蛋白S2亚基中HR1和HR2域的六螺旋束（6-HB）核心的X射线晶体结构，揭示了HR1域中的几个突变氨基酸残基可能是与与HR2域的增强交互相关。他们之前开发了一种泛冠状病毒融合抑制剂EK1，其靶向HR1结构域，并可以通过测试的多种人类冠状病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）抑制感染。研究产生了一系列来自EK1的脂肽，并发现EK1C4是针对SARS-CoV-2 S蛋白介导的膜融合和伪病毒感染的最有效融合抑制剂，IC50为1.3和15.8 15.nM，分别约为241和149倍相比于原始的EK1肽效果。EK1C4对膜融合和其他测试的人类冠状病毒伪病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV以及SARSr-CoV）的膜融合和感染也非常有效，并有效抑制了5种受检测的人类冠状病毒的复制，包括SARS-CoV-2。在用HCoV-OC43攻击之前或之后鼻内用EK1C4可保护小鼠免受感染，这表明EK1C4可用于预防和治疗当前正在流行的SARS-CoV-2和其他变异SARSr-CoV的感染。

当前，尚未在临床中使用特异性抗CoV治疗剂或预防剂来治疗或预防SARS-CoV-2感染。中国的诊所已使用多种非特异性抗病毒药物，包括IFN，洛匹那韦-利托那韦（HIV蛋白酶抑制剂），氯喹，favipiravir（T-705）和瑞姆昔韦（GS-5734），用于治疗SARS-CoV-2感染。他们的体内功效仍需进一步证实。将来它们在治疗其他冠状病毒和新兴冠状病毒中的潜在用途尚不清楚。

与这些临床使用的非特异性抗病毒药物相比，EK1C4在治疗和预防SARS-CoV-2感染方面具有更多优势。

首先，它的靶标序列，即S蛋白的S2亚基中的HR1结构域，是高度保守的。因此，EK1C4对耐药性具有很高的遗传屏障，不能轻易诱导耐药性突变。

其次，EK1C4可用于鼻内制剂以预防冠状病毒感染。与感染患者或高危人群密切接触的人员可以轻松携带小瓶。

第三，EK1C4可用于治疗患者的吸入制剂，以减轻其肺部的病毒载量，从而减轻由病毒感染引起的急性肺损伤，并减少将病毒体传播给紧密接触者的机会。吸入设备可用于家庭或旅馆房间，从而减少住院费用。

第四，EK1C4被认为对人体安全，因为它将在本地而非全身使用，并且肽类药物通常比化学药物更安全。

第五，由于其广谱抗冠状病毒活性，EK1C4不仅可用于治疗和预防SARS-CoV-2感染，还可用于其他HCoV感染。

第六，最近已鉴定出103个SARS-CoV-2基因组，但我们发现，这些报道的基因组中的HR1和HR2结构域均显示100％的相似性，表明EK1C4靶标的高度保守性。同时，HR2衍生肽在HR1结构域上具有更大的界面，使其对病毒突变更具抵抗力。

因此，EK1C4表现出了巨大的发展前景，有望作为首个基于泛CoV融合抑制剂的抗病毒治疗剂或预防剂，用于治疗或预防当前正在流行的SARS-CoV-2和MERS-CoV以及将来重新出现的SARS-CoV和新兴的SARSr-CoV。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0305-x

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