作者｜耿文军，丁锦希 （中国药科大学正大天晴药业集团股份有限公司）
内容来源｜中国新药杂志 2020年第29卷第23期 转载自博志研新公众号编辑文章
本文分析了中国化学和生物创新药上市后有效专利期，发现化学创新药的有效专利期只有9. 7 年，建议优先对化学创新药的专利期限进行补偿。以化学创新药为研究对象，借鉴美国、欧洲的专利期限补偿期的计算方式，本文模拟计算现有创新药进行补偿后的总有效专利期，建议补偿期的计算方式应当采用美国计算法。
关键词: 有效专利期; 专利期限补偿; 化学创新药
专利制度给予创新者一定时间的独占权，以弥补创新者研究和开发过长的投入，补偿创新者的收益，并阻止模仿者进入，从而激励创新。管理者用专利制度的3 个重要因素即专利长度、专利高度和专利宽度来调解创新者垄断和社会福利之间的平衡。专利长度又称专利寿命或专利保护期，是指专利受到法律保护的年限; Theon［1］对于专利的宽度和高度进行了区分，认为专利的宽度为防止模仿的专利保护范围，专利保护越宽，类似的仿制品就越少; 而专利高度是指专利局审查员要求的严格的新奇性。最优的专利长度一般由发明的不同种类来决定，李敏等［2］认为新兴行业的专利制度组合方向为长期限、宽范围和高距离。在医药领域，因为研发周期长，产品上市后有效专利期非常短，据对2017—2018 年中国批准的专利药进行统计，专利药有效专利期只有7． 5 年［3］。调整专利长度即专利保护期是使得专利制度得以发挥其作用的有效方法。最早美国建立了药品专利延长制度，近期加拿大也于2017 年实施了药品专利延长制度［4］。中国于2020 年10 月通过了新《专利法》，其中第42 条规定了药品专利期限补偿制度，内容为“为补偿新药上市审评审批占用的时间，对在中国获得上市许可的新药相关发明专利，国务院专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿。补偿期限不超过5 年，新药批准上市后总有效专利权期限不超过14 年”。在专利法中对于专利期限补偿制度的补偿期和总有效专利期做了规定，但对于采用怎样的公式计算没有规定，还待进一步的制度设计。本文通过对国内创新的化学药和生物药专利状况进行分析，并对化学创新药的有效专利期进行分析，借鉴美国、欧洲的专利期限补偿期的计算方式，模拟计算现有创新药补偿后的总有效专利期，对专利期限补偿的计算方式提出建议。据杨庆［5］统计，2008—2018 年我国一共批准了36 个国产创新药( 以活性成分计) ，其中化学创新药20 个。作者统计了2000—2019 年首先在中国上市的化学药，其中2000—2018 年的数据来自中国上市药品目录集，2019 年数据自行收集。2000—2019 年首先在中国上市的化学创新药涉及21 个活性成分( 其中甲磺酸尼拉帕利在2017 年3月在美国获得批准， 2019 年12 月在中国获得批准，第一个许可上市的国家不是中国，没有纳入作者统计) ，其中有2 个产品没有专利保护， 19 个有专利保护。有物质专利的产品有17 个( 占81%，包括API和制剂) ，有化合物专利的产品有15 个( 占71． 4%) ，有2 个产品有用途专利保护。本研究截至2019 年12 月31 日仍然有效的化合物专利产品，因为盐酸安妥沙星片的专利已经于2017 年到期失效，奈诺沙星胶囊的化合物专利已经于2018 年到期失效，因此符合条件的样本有13个，详见表1。经过测算，这些产品上市时有效专利期( EPL) 最多为5 083 d，最短为557 d，中位值为3 535 d，约9. 7 年。
《药品注册管理办法》规定生物制品Ⅰ类为未在国内外上市销售的生物制品，为本文要探讨的生物药创新药。2001—2019 年，在中国上市的Ⅰ类生物制品有31 个，其中包括抗体6 个，蛋白类药物17 个，疫苗类7 个，病毒类药物1 个; 对于创新生物类制品，抗体类药物的核心专利一般为对抗体序列进行保护的物质专利; 蛋白类药物的核心专利为蛋白序列的物质专利; 对于疫苗类药物，核心专利为疫苗的制备方法或检测方法。创新生物制品有18 个产品进行了物质专利保护，占58． 1%。本文选取2011—2019 年批准的生物药并具有物质专利的产品作为研究样本，这些产品上市时有效专利期最多为6 428 d，最短为2 815 d，中位值为5 109 d，约14年，详见表2。
从上节对中国上市创新药的专利保护状况和有效专利期的分析可以看出，化学药从分子发现到产品上市需要花费大量的时间，约为10． 3 年，相比于化学创新药，生物创新药从发现到产品上市需要的时间要短一些，约为6 年。Grabowski 等［6］认为市场垄断12 ～ 14 年，药物创新者可以达到收支平衡。而我国创新药上市后，化学创新药的有效专利期约为9． 7 年，生物创新药的有效专利期约为14 年，化学创新药的垄断时间无法达到收支平衡，这也是我国的创新药一直处于落后状态的一个最主要的原因，因此对化学创新药进行专利期限补偿是亟待解决的问题。各国对于专利期限补偿的专利类型基本类似，即可对物质、用途、制备方法的专利进行期限补偿。美国和欧洲都规定每个获批的药品仅能选一项专利进行专利期限补偿。杨悦［7］认为适合补偿的专利为必须是在上市药品目录集中登记的专利，中国药品目录集登记专利为化合物专利、制剂专利和用途专利。根据上述统计结果，中国创新药在上市药品目录集中登记的专利82% 为物质专利，包括化合物及其盐的专利，用途专利占比很少，本文暂不讨论。制剂专利作为外围专利，由于其专利稳定性差［8］，一般不作为专利期限补偿的对象。所以本文对稳定的化合物专利进行期限补偿模拟。为了鼓励创新主体，弥补药品行政审批损失的专利期限，许多国家针对药品专利进行了专利期限补偿，但各国的专利期限补偿的方式不同，例如美国为专利延长制度( patent term extension，PTE) ，日本为同一个产品的多次专利延长制度，欧洲为补充保护证书( supplementary protection certificate，SPC) 形式［9］。为了统一方便，在本文将这些针对药品的专利延长制度统称为专利期限补偿。同一活性成分产品在不同的国家上市时间不同，获得药品注册批准的时间不同，因此即便是同一族的专利，经过专利期限补偿后，各国的专利到期时间也不同。为了更清楚地说明，举2 个产品专利期限补偿的例子，见表3和表4。
限补偿方法参数介绍美国法典第35 章第156 ( c) 条规定的专利延长的公式如下［10］:
其中延长期( PTE) 不能超过5 年，总有效专利期不能超过14 年。总有效专利期( effective patentterm，EPT) 为有效专利期( 药品批准日到专利到期日的时间) 加上专利期限补偿期。根据上面计算出的延长期，因为受到5 年和14 年的限制，还要进一步修正。其中ＲＲP 是指从新药临床申报( IND) 开始到获得批件整个药品审批的时间; PGＲＲP 的天数是ＲＲP期间专利还没有授权的时间; DD 是专利权人在ＲＲP期间没有尽到自己的义务所耽误的时间; TP 是临床试验时间; AP 是从提交新药申报( NDA) 到获得批准期间，药监局花费的时间; PGTP 是在临床期间专利还没有授权的时间; PGAP 是从提交NDA 到获得批准期间专利没有授权的时间。如果药品已经获得批准，专利还没有获得批准，不能进行专利期限补偿。PGＲＲP /d = 专利授权日－ 临床批准日，如果专利在临床试验期间获得批准，PGＲＲP = PGTP;TP /d = 注册申请承办日－ 临床批准日AP /d = 药品首次批准日－ 注册申请承办日EPL( effective patent life) /d = 原专利到期日－药品批准日SPC 时间= 药品首次在欧盟许可上市日－ 专利申请日－ 5 年= NOC － AD － 5 年( 公式Ⅱ)SPC 的期限不得超过5 年，且整个市场垄断期不能超过15 年。其中公式Ⅱ中的NOC 为药品批准日，AD 为专利申请日。
现采用美国的公式Ⅰ和欧盟的公式Ⅱ 2 种专利期限补偿的方法进行模拟计算，专利选取化学创新药的化合物专利，临床批准日、首次药品注册批准日、NDA 申请开始日( 本文选承办日期) 这些数据来源于Insight 数据库。假设DD = 0，即药品注册申请人没有因为自己的原因耽误时间。限制性条件为:专利补偿最长不超过5 年，总有效专利期最长不能超过14 年。样本选自上述表1 的13 个样本。用公式Ⅰ模拟计算13 个样本的专利期限补偿，其中7 个产品的专利授权是在临床期间，有1 个产品的专利授权在提交NDA 后获得药品注册批准之前。经过模拟计算后，3个产品的专利补偿期超过5年，PTE 按5 年计算。整个样本的PTE 中位值为1 021 d( 约为2． 8 年) ，专利期限进行调整后，有5个产品的上市后总有效专利期达14 年。这些产品分别是盐酸艾克替尼、甲磺酸阿帕替尼、马来酸吡咯替尼、聚乙二醇洛塞那肽、甲苯磺酸瑞马唑仑。3 个专利期限补偿5 年的产品，未达到14 年的总有效专利期。虽然对专利进行了专利期限补偿，总有效专利期仍然和剩余有效专利期( 原专利到期日－ 药品批准日) 最相关。苯烯莫德乳膏整个审批时间约为3 568 d，专利期限补偿了5 年，实际总有效专利期时间约为6． 5 年。甲磺酸阿帕替尼审批时间约为7． 6年，产品批准后还有13． 9 年的专利保护时间，所以专利期限补偿只补偿了约27 d。而用公式Ⅱ计算后，有7 个产品的总有效专利期达到14 年。有6 个产品计算的补偿期超过5 年，按5 年算。统计样本的AP 的中位值为521 d，约1． 4 年，最短的用了292 d( 盐酸埃克替尼片) ，最长的用了901 d( 苯烯莫德乳膏) 。在杨庆的文章中统计了2008—2018 年的化学创新药从NDA 受理到最终获批上市的平均时间为24． 5 个月，中位数为23． 6 个月［5］，显然专利药的审批时间要短一些， 2018 年抗癌新药的审批速度已经缩短了一半，平均约为12 个月［11］，2017—2018 年批准的专利药( 包括国产和进口) 的审批时间( 不包括临床时间) 中位值为305 d［3］，即随着药品审批速度加快，一般产品的AP 时间会缩短为1 年，专利期限补偿期会进一步缩短。化学创新药的研发周期长，产品上市后剩余专利有效期平均只有9. 7 年，而生物创新药剩余专利有效期平均约14 年，根据现有的专利期限补偿的规定，总有效专利期不超过14 年，因此中国实施专利期限补偿制度获益较明显的为化学创新药。将用2 种方式进行模拟计算后的结果列于表5，方便进行对比分析。本文统计的13 个具有化合物专利的样本占总创新药的59%，中位专利期限补偿期用公式Ⅰ计算为2． 8 年，用公式Ⅱ计算的专利期限补偿时间远远大于公式Ⅰ计算的中位值，为4. 3 年。
采用公式Ⅰ可以对药品的审批时限进行精确统计，对于临床期间的时间损失只算一半，DNA 的审批时间全部计算在内，同时还考虑了专利授权的时间及药品注册申请人自己浪费的时间。美国采用同样的公式Ⅰ的方法，Beall 等［12］统计1986—2003 年在美国销售最好的170 个产品，其中49% 的产品获得了专利期限补偿，中位专利补偿期为2． 75 年。中国创新药专利期限补偿如果使用公式Ⅰ，专利补偿期约为2． 8 年，样本的补偿期远远低于5 年的最高补偿期。显然采用公式Ⅰ的计算方式，更符合专利期限补偿的初衷，即补偿药品在审批过程中耽误的时间，但因为临床期限只补偿一半时间，所以实际无法补偿所有审批过程中耽误的时间。采用公式Ⅱ的计算方法，补偿了所有研发的时间，不只是药品审批耽误的时间，因此专利期限补偿的中位值远远大于公式Ⅰ计算的时间，60%以上的样本获得了5 年的SPC，53. 8% 的样本获得了14 年的市场垄断时间。杨悦等建议中国采用欧盟的专利补偿期计算方式，因为简单容易操作，并且药品可以得到更长专利保护。但是，因为只考虑药品批准的时间和专利申请日，没有考虑专利授权日，也没有考虑药品注册申请人的懈怠造成的专利和药品注册延误，没有起到鼓励申请人勤勉的作用。Grabowski 等［13］发现政府的药品注册制度、专利保护制度、补偿政策等政策影响制药企业对新药的研发投入。新《专利法》第42 条也明确了建立专利期限补偿制度是为了“补偿新药上市审评审批占用时间”，因此从制度建立的出发点考虑，同时考虑药品审批和专利审批，来综合计算专利期限补偿，采用公式Ⅰ的计算方法，更能公正公平体现专利期限补偿的价值。本文建议中国药品专利补偿期为1 /2临床试验时间加药品审评审批时间减去DD 值。［1］ THEON VAN DIJK． Patent height and competition in product improvements［J］． J Indust Econ，1996，44( 2) : 151 － 167．［2］ 李敏，刘和东． 创新风险、创新环境与三维最优专利制度设计［J］． 科技进步与对策，2009，26( 20) : 106 － 109．［3］ 耿文军，王春雷，丁锦希． 中国专利药审批速度和专利期限补偿延长［J］． 中国新药杂志，2019，28( 15) : 1 － 4．［4］ 董来娣，顾东蕾． 加拿大药品专利延长制度对中国新药研发的启示［J］． 中国新药杂志，2019，28( 24) : 2933 － 2938．［5］ 杨庆． 我国创新药的发展现状及趋势［J］． 中国医药工业杂志，2019，50( 6) : 676 － 693．［6］ GＲABOWSKI H，LONG G，MOＲTIME Ｒ． Data exclusivity for biologics［J］． Nat Ｒew Drug Discov，2011，10( 1) : 15 － 16．［7］ 杨悦，邢花． 关于建立我国药品专利期补偿制度的研究和探讨［J］． 中国食品药品监管，2018，3: 41 － 46．［8］ 邱福恩． 美国药品专利链接制度实践情况及其启示［J］． 知识产权，2018，12: 87 － 93．［9］ 杨倩，张丽颖，于莉，等． 各国药品专利期限补偿制度的比较研究［J］． 中国新药杂志，2018，27( 24) : 2855 － 2860．［10］ Notice of final determination-calculation of patent term extension［EB/OL］． ( 2020 － 06 － 25) ． https: / /www． uspto． gov /web /offices/pac /mpep /s2758． html．［11］ 2018 年抗癌新药审批数量与速度均取得积极进展［EB/OL］．( 2019 － 02 － 20 ) ． http: / /www． scio． gov． cn /32344 /32345 /39620 /39837 /zy39841 /Document /1647262 /1647262． htm．［12］ BEALL ＲF，DAＲＲOW JJ，KESSELHEIM AS，et al． Patent termrestoration for top-selling drugs in the united states［J］． Drug Discovery Today，2019，24( 1) : 20 － 25．［13］ GＲABOWSKI HG，VEＲNON JM． Effective patent life in pharmaceuticals［J］． Int J Technol Manag，2000，19( 1 /2) : 98 － 119．
