新型冠状病毒变异浅谈
什么是变异株
除类病毒外，病毒是地球上结构最为简单的生命体，其已在地球上存在30多亿年，这也充分说明的病毒超强的适应能力。病毒由单一核酸和包裹在外面的衣壳蛋白外壳组成，其遗传密码及基因组都在集中在核酸链上，这种结构也决定其极易发生核酸碱基的变化，进而产生突变，从而使其能适应不同的生长环境而得以持续存活，因而变异是病毒持续进化过程中的内在属性之一。
新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），也就是我们通常所说的新冠肺炎，是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2, 2019-nCoV）感染引起的疾病。从名称上很容易得知SARS-CoV-2属于冠状病毒的一种，它也是已知能感染人的第7种冠状病毒，虽然它也是正链单股RNA病毒，但它的基因特征又与以往感染人类的冠状病毒有较大差别，与2003年爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）基因组相似性仅为79%。
尽管SARS-CoV-2复制存在内部校对机制，相比于HIV等病毒不易发生变异，但低不住其惊人等传播能力及感染能力，目前全球已累计超过2亿人感染过新冠病毒，远远超过HIV发现以来所有的感染人数，因而在短时间内就出现大量的病毒变异。2020年1月份我国科学家首次分离得到新冠病毒全基因组序列，当年1月底至2月初，新冠病毒就出现了D614G突变（病毒的第614位的氨基酸由天冬氨酸D突变为甘氨酸G），随后这种突变株逐渐取代最初发现的病毒株。
变异是病毒复制时发生的随机错误，大多数突变对新冠病毒的特性几乎没有影响，而一旦决定病毒传染性和毒力等特性的基因区域发生突变，这时就有可能影响到病毒的特征，如使病毒的传染性和致病性发生变化，或者影响到病毒的诊断，治疗及疫苗效果等，这时候就需要引起我们的注意了。
为监测新冠病毒变异，世界各地的研究者将得到病毒全基因组序列上传到专门的数据库，如我国的“2019新型冠状病毒信息库”（https://ngdc.cncb.ac.cn/ncov/），该数据库目前已经收录超过300万的新冠病毒基因序列，并以每天数万的数目持续增加，研究者也通过对这些的序列的分析进而监测及评估新冠病毒变异情况。
为更好地区分病毒变异，就需要对变异进行命名，最初研究者是依据病毒进化命名的，如Pango, GISAID和Nextstrain命名法，其Pango命名法最为常用，如在发现于伦敦的B.1.1.7，南非的B.1.352，印度的B.1.617.2，均采用了Pango命名，这种命名也比较好理解，A/B代表早期的谱系，后面的数字代表这些谱系的第几个子代分支，如B.1.617.2表示B支系中第1个分支中的第617个子分支中的第2个子代分支，Pango命名将谱系限制在四个层次，即超过三个数字就赋予一个新的字母支系，如B.1.1.1的下一个子代支系就命名为C1。目前这个命名系统已经命名了大约2000个的突变株。
这些变异的命名方法虽然具有其科学性并得到广泛应用，但对于普通民众仍显得较为复杂及难以理解。为了更好地对突变株进行分析，今年2月份WHO对变异株的命名制定了专门的规则和建议，原则是易于发音和防止污名化，通过VOI（Variant of Interest）和VOC（Variant of Concern）对变异株进行命名，并建议用希腊字母命名目前备受关注的一些新冠病毒变异株及有威胁风险的变异株，即Alpha, Beta, Gamma, Delta变异株等。据此命名规则，目前备受关注的发现于印度的B.1.617.2变异株被命名为Delta变异株。
那么VOI和VOC又是什么呢，从字面意思理解，VOI，Variants of Interest就是“关注变异株”，即变异发生在影响病毒特征的基因区域，可能影响到病毒的传染性、致病能力、免疫逃逸、诊断或治疗效果，并且随着时间推移这种变异株在多个国家及地区形成了社区大流行，或有其他明显的流行病学特征，使全球公共卫生面临新的病毒流行传播风险。而VOC，Variants of Concern就是“关切变异株”，在符合VOI定义的基础上，同时经评估后证明其与下列至少一种具有全球公共卫生意义的变化相关：1.病毒传播能力增强或造成进一步流行；2.突变株病毒毒力增加或使患者临床症状发生改变；3. 影响到诊断、临床疗效及疫苗效果等，使应对病毒的公共卫生和社会措施有效性降低。
简而言之，WHO的命名系统不是按照突变株的起源及分支命名的，而是根据突变株的毒力和影响力命名的，即当判定突变株具有高传染性或致病性，或使治疗、疫苗效果降低，威胁到公共卫生安全时，就给这种突变株一个希腊字母名称，如果24个希腊字母不够用，就考虑用星座来命名新的变异株。
目前WHO通过VOI和VOC命名的变异株一共有9种，如下表所示：
表1. WHO命名的新冠病毒变异株
熟悉希腊字母的朋友也许会发现问题，WHO的命名并没有严格按照希腊字母的顺序，而是少几个字母。这是由于WHO的VOI/VOC命名也是在动态调整的，比如先前也按照希腊字母顺序，依据VOI命名了Epsilon (B.1.427/B.1.429)、Zeta (P.2)、Theta (P.3)变异株，但随后的监测分析表明这些变异株不再对全球公共卫生构成重大风险，因而将这些命名的突变株从VOI/VOC中剔除了，并对它们进行继续监测，而一旦符合了VOI/VOC规则，可将其再次纳入VOI/VOC命名体系。
一般来说能在人群造成大流行的变异株都具有比原病毒株较强的传播感染能力、适应能力和进化优势，这样变异株才能逐渐占据流行的主导地位，而符合WHO VOI/VOC规则的变异株均可能具有较强的传染性、致病能力及免疫逃逸，并影响到诊断或治疗效果，可能对全球公共卫生构成重大的风险，目前Delta变异株在全球造成了广泛流行，当前在我国多个地区也引起传播，就符合这些特点，正逐渐成为全球主要流行的病毒株。
既然变异株那么厉害，并且现在流行的也主要是变异株，而现阶段的疫苗都是依据早期的病毒株研发的，那么我们注射的疫苗对这些变异株还有效吗？实际上世界各地的研究者也时刻关注着这个问题，基本结论是尽管有效性有所下降，但疫苗对变异株依然有效。国外最新的研究表明尽管与早期病毒株相比，2剂疫苗接种者对变异株的效力有所降低，但预防感染有效性也达到79%以上，更好的消息是临床研究数据表明当前的疫苗在能显著减轻变异株感染者的症状，对于预防重症及死亡仍非常有效。而我国疫苗的临床数据也与此结论类似，钟南山院士最近发表的文章报道广东省接种两剂疫苗人员密接Delta感染者后，对预防发病的保护力近60%，预防肺炎的保护力约70%，对重症和危重症的保护力达100%。可见接种疫苗仍是预防新冠病毒突变株的有效手段。另外据报道国内已经展开针对新冠病毒变异株的疫苗研发，并将于今年第三季度提交临床申报，这将更有效应对变异株的威胁。
辉瑞及阿斯利康公司疫苗对新冠病毒变异株有效性分析
（N Engl J Med. 2021 Jul 21）
国产疫苗对新冠病毒变异株有效性分析
（Emerg Microbes & Infec, Aug 2021）
英国学者近日称，很有可能将出现“现有疫苗无效”的新冠病毒变异株，如果任由病毒无控制的在人群中传播，这种情况确实有可能出现。就现阶段而言，执行严格的防疫措施，包括按照规定佩戴口罩，保持合适的社交距离，尽量避免人群聚集，勤洗手，室内环境勤通风，切断包括变异株在内的新冠病毒传播途径，尽快提升全球疫苗注射率，减少病毒传播及生长繁殖的土壤，自然可以应对新冠病毒的威胁，同时还可以有效减少新的病毒变异株的出现。在预防措施的加强和疫苗更新及接种率提高的各种努力下，世界重新恢复到新冠病毒出现前的开放程度指日可待！
参考资料：
1、中国疾病预防控制中心, WHO, 美国CDC资料；
2、国家基因组科学数据中心；
3、国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》《新型冠状病毒肺炎防控方案（第八版）》；
4、N Engl J Med. 21 Jul 2021；Emerg Microbes & Infec, 14 Aug 2021.
（南京鼓楼医院 刘勇）