过去的20年里，预防由大动脉和小动脉粥样硬化引起的首次或复发性缺血性中风的药物治疗，主要集中在三类疗法：抗血栓治疗、降压药和用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的他汀类药物。随着近年来更多高质量随机试验证据的积累，一些新兴用药策略也有助于提供额外保护。近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表观点文章，介绍了预防缺血性中风的新药物类别，以促进人们拓展对用药策略的认知，促进这些药物在临床实践中的补充应用，从而最大程度地降低患者的中风风险。文章来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经科和中风中心JeffreyL.Saver教授及其团队，标题中谈到“是时候扩大视野了”（Time to Expand the Horizon）。我们分享其中的精彩要点。
截图来源：JAMA
“后他汀时代”：使用其他药物类别降低LDL-C胆固醇吸收抑制剂，如依折麦布，以及PCSK-9（抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂如alirocumab和evolocumab，已被广泛证明可显著降低LDL-C水平，它们预防中风的获益也已临床试验中得到证实。一项纳入6项随机临床试验（21205名患者）的荟萃分析表明，与相同剂量的他汀类药物相比，在他汀类药物的基础上添加依折麦布，与非致命性中风风险降低17%相关。一项纳入39项随机临床试验（60328名患者）的荟萃分析表明，在最大耐受剂量的他汀类药物基础上，加入PCSK-9抑制剂（alirocumab或evolocumab）与缺血性中风减少22%相关。在这些证据的推动下，许多脂质学家提出我们已经开启“后他汀时代”——在他汀类药以外，还有其他有效的药物类别可用，可作为他汀类药物不耐受患者的主要降脂治疗，或在他汀类耐受患者中，在需要时与他汀类药物联用、进一步强化降压。目前更推荐这些药物用于二级预防而非一级预防，用于动脉粥样硬化血栓性缺血性中风风险较高的患者。Omega-3成分EPAEPA（二十碳五烯酸）是omega-3脂肪酸三种主要亚型中的一种，增加EPA有助于显著降低血清甘油三酯（TG）水平，对细胞膜稳定和脂质氧化也具有有益作用。发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的REDUCE-IT随机临床试验纳入了8179名患有心血管疾病或患有糖尿病且合并其他血管危险因素的患者，在使用他汀类药物但TG水平仍然升高的患者中，与安慰剂组相比，额外接受4g二十碳五稀酸乙酯（icosapentethyl，高纯EPA单分子）的患者中风风险显著降低28%。在另一项名为JELIS的试验的亚组分析中，在具有中风病史和高胆固醇水平、且正在接受低剂量他汀类药物治疗的日本患者中，与不使用EPA（n=457）相比，每天服用1.8g高纯度EPA（n=485）可降低中风复发风险20%。相反，在STRENGTH随机试验中（13078名患者），将EPA与DHA（二十二碳六烯酸）等其他omega-3脂肪酸成分联合使用，对心血管高风险患者的中风预防则没有影响。一个推测是，DHA可能会增加LDL-C浓度，这可能会抵消EPA的潜在中风保护作用。胰岛素增敏剂吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物，可增加靶组织中的胰岛素敏感性。一项纳入3项随机临床试验（4980名患者）的荟萃分析表明，在有缺血性中风病史且合并胰岛素抵抗、糖尿病前期或糖尿病的患者中，与安慰剂相比，吡格列酮与中风复发风险大幅降低32%相关。而在既往无中风病史的患者中，未观察到吡格列酮与中风减少的显著关联。随机临床试验还表明，通过排除有心衰病史的患者，控制吡格列酮剂量，并将吡格列酮与SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂或度拉糖肽联用，可以减轻甚至消除心衰和体重增加的潜在风险。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂GLP-1受体激动剂通过刺激胰岛细胞和减少胰高血糖素分泌来增加胰岛素的合成。一项纳入7项随机临床试验（56004名患者）的荟萃分析发现，在处于心血管高风险的2型糖尿病患者中，GLP-1受体激动剂与中风风险降低16%相关。在7种评估药物中，研究团队在6种药物中都观察到了减少中风的一致好处，包括：阿必鲁肽（albiglutide）、艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）、皮下注射和口服剂型的司美格鲁肽（semaglutide）。相比之下，利西那肽（lixisenatide）没有表现出这一益处，可能是因为相关试验随访时间更短、更多与他汀类药物共同用药、以及关键试验中的患者对研究药物的依从性较低。叶酸一项覆盖13项随机临床试验（65812名患者）的荟萃分析表明，补充叶酸与中风显著减少15%相关。这些试验都在没有统一推行叶酸强化食品的国家进行。这种获益主要出现在接受叶酸单药或叶酸和少量氰钴胺联合治疗的患者中，中风风险降低25%。然而，叶酸对预防冠状动脉疾病没有益处，对生活在推行叶酸强化食品的国家的人群，叶酸也没有预防中风的益处。小结尽管抗血栓治疗、降压药和他汀类药物是预防中风的基石，但来自随机试验的新兴证据表明，在传统用药策略的基础上，胆固醇吸收抑制剂、PCSK-9抑制剂、EPA、胰岛素增敏剂、GLP-1受体激动剂和叶酸这六类药物有助于在合适的患者中进一步降低大、小动脉粥样硬化性中风。Jeffrey L. Saver教授及其团队指出，“尽管这些药物的相关研究仍在持续开展，但现有随机试验数据足以支持临床医生拓展治疗选择，为患者制定全面的多模式策略，以实现最佳中风预防。”
