Nature｜不会交朋友，或源起肠道菌群！科学家揭示社交行为的肠脑轴机制

流行病学和临床研究表明免疫和神经系统疾病急剧增加。1989年英国学者Strachan提出“卫生假说”：儿童早期接触感染可降低日后罹患过敏性疾病的风险。科学家认为生活方式的改变（疫苗接种、卫生、抗生素）通过减少细菌感染更加容易患上述疾病。

近年来，生物学掀起了一场肠道菌群研究革命，旨在了解哺乳动物如何（更重要的是，为什么）拥有大量共生细菌。

除了大脑直接控制社交行为外，肠道中的细菌群落对正常的社交行为至关重要。确定肠道微生物、神经元和行为改变之间的相互作用可能有助于改善抑郁症、自闭症等疾病引起的社交缺陷。

2021年6月30日加州理工学院生物工程与生物系Sarkis K. Mazmanian课题组博士后、现任职于台湾国立成功大学Wei-Li Wu揭示了特定的肠道细菌可以抑制 HPA 轴的激活，通过介导不同的应激反应的神经环路调控社交行为。

无菌小鼠表现社交障碍、大脑特定区域神经元大量激活

研究人员发现无菌 (GF) 小鼠与陌生人小鼠的社交活动减少，SPF级正常小鼠在接受抗生素治疗（以下简称抗生素小鼠）后也出现社交障碍。

免疫荧光实验发现在GF小鼠和ABX小鼠的海马DG区、下丘脑室旁核（PVN）、终纹状核 (BNST)的神经元被激活。

有意思的是，GF 和 ABX 小鼠在与陌生小鼠短暂的社交接触后血清皮质酮水平增加。将SPF级正常小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠中后能够明显改善社交障碍、皮质酮水平降低。

为进一步确定下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴参与肠道菌群调控的社交行为，他们向GF小鼠注射皮质酮合成阻滞剂美替拉酮 (MET) ，在降低血清皮质酮后可逆转社交障碍行为。

肾上腺是皮质酮的主要来源。ABX小鼠在切除肾上腺素后也可逆转社交障碍，而假手术组仍然表现社交障碍。RU486是口服的堕胎药，能够拮抗糖皮质激素受体。

他们发现ABX假手术组在接受RU486治疗后社交活动恢复正常，促进切除肾上腺素的ABX小鼠的社交活动。

研究人员利用编码糖皮质激素受体的基因Nr3c1-cre工具小鼠在特定脑区注射病毒后，能够特异性敲除Nr3c1。在敲除海马DG和BNST脑区Nr3c1，即便接受抗生素处理，也能保持正常的社交活动。

而敲除PVN区域Nr3c1却加重抗生素处理引起的社交障碍。这些结果表明不同脑区的糖皮质激素受体对于肠道菌群调控的社交行为具有不同的作用。

通过慢性化学遗传学抑制PVN脑区促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元后能够逆转ABX小鼠的社交障碍，降低皮质酮水平。慢性激活该脑区CRH神经元或向该脑区注射合成的CRH后SPF级正常小鼠也会出现社交障碍。

随后研究人员通过微生物测序技术揭示了引起社交障碍的罪魁祸首-即粪肠球菌。将粪肠球菌定植的无菌小鼠表现出改善的社交行为和降低的皮质酮水平。

总的来说，本文从HPA轴和神经环路两个角度揭示了生活在肠道中的微生物影响小鼠社交行为的分子和环路机制的。这对于后期开发肠道菌群药物治疗社交障碍相关的疾病具有重要的指导意义。

【参考文献】

1.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03669-y

2.https://www.caltech.edu/about/news/identifying-the-neural-link-between-gut-bacteria-and-social-behavior-in-mice

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