耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的感染现状及治疗进展
作者：宋婷 俞蕙
本文刊于:中华儿科杂志, 2016,54(03): 234-236
肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是一种机会致病菌，是导致社区获得性感染和院内感染的常见病原菌之一，呈全球性流行趋势。碳青酶烯类抗生素往往是控制KP感染时最后选择的药物。然而，近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)逐渐出现并广泛流行，重症监护病房(PICU)中呼吸机相关肺炎的患儿及其他感染类型的患儿中多次检出CRKP。CRKP感染控制难度大，病死率高，已成为院内死亡的独立危险因素[1]。现就CRKP的感染现状及治疗进展作一综述。
一、CRKP的感染现状及耐药机制
1．CRKP感染现状：
20世纪90年代随着产超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases, ESBLs)肠杆菌属广泛流行，碳青酶烯类抗生素成为控制肠杆菌属感染的最后药物，然而随着其被大量应用，耐碳青酶烯类肠杆菌属(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)逐渐广泛流行[2]。目前研究认为，抗生素的长期使用、患者病情危重、医用设备长期植入、院内感染防御措施不完善为CRE感染的高危因素[3]。在儿童CRE感染因素分析中，使用免疫抑制剂、长期使用抗生素、住院时间延长为感染CRE的高危因素，其中抗生素长期使用与儿童CRE感染相关性最大[4,5,6,7]。美国5%的医院及18%的保健机构均报道了CRE的感染[2]，其中儿童感染占1%～5%[4]。有数据显示，CRE感染致死率为50%，在儿童中也有文献报道致死率高达38%[8]，据推测，在未来每6例外科手术患者中会有1例死于CRE感染[9], CRKP感染已对全球人类健康构成严重威胁。欧洲CDC最新数据显示，2013年9 300例CRE感染患者中，CRKP感染7900例，CRKP已成为CRE中最主要的致病菌[10]。关于成人CRKP感染诊断及治疗方面的经验和研究不断积累[11,12,13]，但儿童方面，仅有来自有限的数个国家的研究报道[14,15]，最大的研究是一项样本量为64例的单中心回顾性研究[8]。世界首例儿童CRKP感染由拉丁美洲的哥伦比亚报道[16]，该菌由于产维罗纳金属蛋白酶(virona integrin-encoded metallo-β-lactamase，VIM)而耐药，随后该地区又报道了一起发生在新生儿重症监护病房(NICU)的暴发感染[17]。美国有文献综合近10年来数据显示，儿童院内CRKP感染率从1999至2000年的0上升为2011至2012年的1.74%[18]; 我国2012年CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测网数据显示，儿童KP对美罗培南、亚胺培南耐药率分别为7.7%、6.7%，较2011年同期数据也有上升趋势[19]。可见CRKP虽未在儿童中广泛流行，但已呈现逐渐上涨趋势。
2．CRKP耐药机制：
CRKP耐药主要是因为该菌株产碳青霉烯酶，其编码基因位于可转移基因元件上，易导致耐药基因在不同菌种及菌属之间水平传播，造成严重的院内交叉感染和耐药菌的扩散。该酶能高效水解青霉素、头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类抗生素，其主要包括肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC)、新德里金属蛋白酶(new Delhi metallo-β-lactamase，NDM)、VIM、苯唑西林酶-48(Oxacillinase-48，OXA-48)等。其中产KPC为CRKP耐药的主要原因，自2001年在美国北卡罗来纳州首次发现以来[20]，美国已有36个州的KP中检测到此酶，该酶主要分为7型，其中主要以KPC-2和KPC-3型流行为主。OXA-48主要在欧洲与拉丁美洲地区发现[21]。NDM、VIM金属酶主要流行于希腊地区[22]。此外CRKP耐药还与细菌产Ampc酶联合细胞表面膜蛋白(ompk35或ompk36)表达缺失相关[23]。
二、CRKP感染的治疗进展
药敏试验研究显示CRKP仅对多黏菌素、庆大霉素、替加环素敏感，治疗措施非常有限。多黏菌素和庆大霉素虽可用于治疗CPKP感染，但由于肾脏和神经毒性，单药应用仍受限。替加环素是一种甘氨酰环素，对多数肠杆菌科细菌具有广谱抗菌活性，虽然体外研究显示替加环素对产KPC酶和金属酶的肠杆菌科细菌具有100%抗菌活性[24]，但临床上仍有替加环素治疗失败的案例出现[25]，其有效性试验研究多为联合治疗的研究。目前关于CRKP感染控制的研究普遍认为联合治疗优于单药治疗。
1．联合抗感染：
尚无大样本的随机对照研究来为制定CRKP感染治疗指南提供有力的依据。体外研究显示，多黏菌素B与美罗培南或替加环素联合使用有良好的协同作用[26]。近年来也有一些临床文献的报道显示，对于CRKP感染败血症的患者采用联合抗感染治疗方案可明显降低其致死率。2011年希腊学者文献报道，基于替加环素的二联、三联(包括与美罗培南的联合)抗CRKP感染病死率明显低于单药抗感染治疗(文中未提及抗生素的具体用法)[27]。2012年Tumbarello等[28]对125例CRKP感染败血症患者致死率进行危险因素分析，三联抗感染方案包括美罗培南、替加环素、多黏菌素的治疗30d病死率较其他方案明显降低，差异有统计学意义(P<>[29]。2012年国外报道替加环素联合氨基糖苷类、环丙沙星治疗9例儿童CRKP感染获得良好的疗效，其中替加环素使用剂量为1mg/kg，每12小时1次[30]。多黏菌素虽因其不良反应而受限，但一项来自美国的调查数据显示，仍有22%的感染专家在临床选择多黏菌素，效果较好且毒副作用较轻[31]。欧洲地区现批准多黏菌素用于儿童(肾功能正常)的推荐剂量为2.5～5.0mg/(kg·d)，分2～4次使用[32]，虽然缺乏相关研究，但有报道提示儿童使用多黏菌素其肾毒性及神经毒性较成人发生率低，认为多黏菌素在儿童中使用较为安全[33]。故针对儿童CRKP的感染，可根据药敏结果权衡利弊选择可行的抗生素，在使用抗生素的过程中密切监测其不良反应，使治疗获得最佳效果。更规范的治疗期待开展进一步大样本的临床研究。
2．新的酶抑制剂：
β内酰胺酶根据氨基酸和核苷酸序列可分为丝氨酸β内酰胺酶( Ambler A组、C组和D组)和金属酶(B组)。目前上市的酶抑制剂主要包括克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦3种，他们对碳青霉烯酶无活性，而且对C类酶(如AmpC)无临床作用，另外对大多数B类或D类酶没有活性[34]。阿维巴坦( Avibactam)是一种新的β内酰胺酶抑制剂，属于二氮杂双环辛酮化合物，针对丝氨酸为活性位点的β内酰胺酶而设计，是目前最被看好的β-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱较广，可抑制A组(包括ESBLs及KPC酶)、C组(主要是AmpC酶)和部分D组β内酰胺酶(如OXA-48)。阿维巴坦对碳青霉烯酶KPC-2和C组β内酰胺酶抑制作用显著优于其他的酶抑制剂[35]，与头孢或碳青酶烯类抗生素合用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有ESBLs的大肠杆菌和KP、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和ESBLs的大肠杆菌的抗菌活性显著。
阿维巴坦的复合制剂主要包括头孢他啶-阿维巴坦，头孢洛林脂-阿维巴坦，氨曲南-阿维巴坦。目前头孢他啶-阿维巴坦复合制剂(联合甲硝唑)治疗复杂性腹腔感染已完成Ⅲ期临床试验，已于2015年2月获美国食品药品管理局批准上市，适应证主要包括复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染、革兰阴性杆菌感染；头孢洛林脂-阿维巴坦主要是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内的阳性球菌，尚未批准上市；氨曲南-阿维巴坦主要是针对革兰阴性菌[36]，2013年有研究发现其对金属β-内酰胺酶和ESBLs或C类酶革兰阴性菌具有抑制作用，目前正处于Ⅰ期临床研究中。含阿维巴坦β内酰胺酶复合制剂的出现是应对当前KP耐药挑战的重要进展，值得临床期待。但是阿维巴坦对金属酶无抑制作用，KP还存在通透性改变等其他耐药机制，含阿维巴坦的β内酰胺酶复合制剂并不能解决KP现今所有的耐药，尚需研发新的抗菌药物。
CRKP呈全球范围内流行趋势，虽然儿童中尚未广泛流行，但CRKP感染致死率高，治疗难度大，对儿童健康构成严重威胁。美国疾病预防控制中心及美国疾病管制中心医院管制实施建议委员会制定的新的防治指南要求所有CRKP感染的患者均需接触隔离[37]，所以各大医院除了合理使用抗生素之外，也要注重早期发现和采取严密的隔离措施。现有的研究认为多黏菌素、替加环素、美罗培南的三联抗感染治疗对降低KPC阳性KP感染败血症病死率有效，CRKP其他类型感染的大样本临床研究有待开展。对儿童CRKP感染的临床治疗仍具有一定的参考价值，儿童治疗可以借鉴成人治疗的经验但需要做药物剂量上的调整，并且未来应该在儿童中开展进一步的临床研究。虽有新的酶抑制剂的发现，目前仅限于成人疗效及安全性方面的研究，但在儿科治疗中的应用仍具有很好的潜力，此外，该酶抑制剂对金属β-内酰胺酶无效，且KP耐药机制复杂，新的药物仍有待进一步研发。