为了对付抗生素，细菌竟上演“变形记”

Mechanical feedback promotes bacterial adaptation to antibiotics

作者：Shiladitya Banerjee, Klevin Lo, Nikola Ojkic, Roisin Stephens, Norbert F. Scherer, Aaron R. Dinner

期刊：Nature Physics

发表时间：2021/01/04

摘要：

To maximize their fitness, cells must be able to respond effectively to stresses. This demands making trade-offs between processes that conserve resources to promote survival, and processes that use resources to promote growth and division. Understanding the nature of these trade-offs and the physics underlying them remains an outstanding challenge. Here we combine single-cell experiments and theoretical modelling to propose a mechanism for antibiotic adaptation through mechanical feedback between cell growth and morphology. Under long-term exposure to sublethal doses of ribosome-targeting antibiotics, we find that Caulobacter crescentus cells can recover their pre-stimulus growth rates and undergo dramatic changes in cell shape. Upon antibiotic removal, cells recover their original forms over multiple generations. These phenomena are explained by a physical theory of bacterial growth, which demonstrates that an increase in cell width and curvature promotes faster growth under protein synthesis inhibition. Shape changes thereby make bacteria more adaptive to surviving antibiotics.

众所周知，抗生素是具有抑菌或杀菌作用的药物，但主要针对的是已知的细菌策略（机制）。

对于细菌来说，想要在充满抗生素的世界里活下去，就必须要具备一些能有效应对压力的技能：要么与另一种细菌“勾搭”弄来一些特别的遗传物质；要么通过代际产生遗传变异，从而获得新特性以让抗生素逐渐失效。

在这些已知策略下，抗生素可以发挥一定的杀菌作用。然而，“道高一尺，魔高一丈”，细菌也在不断进化，它们以最大限度提高自身的适应能力，许多种类的细菌已越来越能适应抗生素的环境了。这不，科学家们又发现了细菌的新“伎俩”：它们通过改变自身形态来避免抗生素对其造成的伤害。

近日，发表在Nature Physics上的一项研究中，来自美国芝加哥大学、卡内基梅隆大学和英国伦敦大学学院领导的研究团队通过单细胞实验并结合理论模型，提出了通过细胞生长和形态之间的机械反馈来适应抗生素的机制。

具体而言，通过单细胞实验，研究人员发现常用模式生物新月柄杆菌（Caulobacter crescentus）的细胞可以恢复被抗生素刺激前的生长速度，并在形态上发生显著变化。一旦清除抗生素，这些细胞又将在几代后恢复其最初的形态。新月柄杆菌是一种单细胞生物，通常存在于潮湿环境和各种类型的水中。

此前，另一个研究团队曾发现类似的情况，即细菌通过改变形状避免成为抗生素的靶标。但在那项研究中，细菌为了避开药物，会脱落整个细胞壁，从而发生形状扭曲。

在这项研究中，研究人员发现这回的细胞壁倒是保持完整，但它们伸展得相当剧烈，竟然形成了一个“C”形（见封面图）。

为了弄清楚这一点，研究人员在新月柄杆菌中加入低于致死剂量的广谱抗生素氯霉素，然后观察其生长和分裂情况。这种剂量的抗生素虽不足以杀死大部分细菌，但能够立刻减缓其生长速度。

经过大约10代暴露在低剂量抗生素后，研究人员发现，新月柄杆菌开始发生物理变化——伸展并弯曲成C形。这种变化足以使细菌的生长速度上升到在暴露氯霉素之前的水平。

暴露于不同抗生素浓度下细菌的生长速率。图片来源：Nature Physics

该研究第一作者、卡内基梅隆大学生物物理学家Shiladitya Banerjee说：“利用单细胞实验和理论模型，我们证明了细胞形态的改变是一种反馈策略，使其能适应抗生素环境并让自己生存下来。施展‘变形记’后的细菌更能克服抗生素的压力，并恢复快速生长的状态。”

研究人员发现，当抗生素被清除后，细菌在几代之后恢复到原来的直线形状。

研究人员认为，细胞体积的增加有助于稀释进入细菌内的抗生素，而弯曲和变宽都可以降低表面体积比，使通过其表面的抗生素更少。

Banerjee说：“这一发现对人类健康具有重大意义，并将有可能推动对细胞形态在其生长和抗生素耐药性中的作用进行更多的分子研究。”