【文献快递】伽玛刀放射外科治疗Nelson综合征
《Journal of Endocrinological Investigation》杂志2021年2月 20日在线发表德国和意大利的M Losa, M Detomas, M Bailo,等撰写的 《伽玛刀放射外科治疗Nelson综合征患者。Gamma knife radiosurgery in patients with Nelson's syndrome》（doi: 10.1007/s40618-021-01531-6.）。
目的:
Nelson综合征(NS)是库欣病患者双侧肾上腺切除术的长期并发症。Nelson综合征(NS)的最佳治疗策略尚未得到明确。伽玛刀放射外科(GKRS)对作为Nelson综合征(NS)患者治疗的主要目标的抑制垂体腺瘤生长非常有效。我们报道在单个中心接受GKRS治疗的最大系列Nelson综合征(NS)患者。
分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤是内源性皮质醇增多症（endogenous hypercortisolism）最常见的病因。皮质醇增多症对患者的生活质量有深刻的负面影响，如果治疗不当，与并发症发生率增加和预期寿命缩短有关。目前，由高度熟练的神经外科医生手术切除垂体腺瘤是治疗库欣的一线治疗方法。然而，垂体手术即使在高流量中心（ high flow centers）也就带来70 - 90%的库欣病缓解，这意味着必须考虑额外的治疗选择以获得皮质醇增多症的缓解。在可能的二线治疗中，重复垂体手术成功率低。其他的治疗选择包括在垂体水平起作用的药物，如帕瑞肽（Pasireotide），或在肾上腺水平阻断皮质醇的产生，以及放疗。然而，在某些特殊情况下，当上述治疗方案不能完全或快速控制皮质醇分泌时，双侧肾上腺切除术(BADX)是一种有效和安全的方案。这种方法几乎总能治疗皮质醇增多症，但有两个主要的注意事项限制了双侧肾上腺切除术(BADX)在库欣病患者中的适应证。首先，患者需要终生使用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗，在特殊情况下有可能发生Addisonian 危象（crisis）。其次，患者可能会经历已存在的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的加速生长。这种情况也称作Nelson s综合征(NS)，其特征是分泌的ACTH激素异常高，随后出现典型的皮肤色素沉着，而增大的垂体肿瘤是Nelson综合征(NS)的主要特征。最近，一组专家提出了“双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展/Nelson综合征”(CTP-BADX/NS)一词，以变换对Nelson 综合征(NS)主要问题的关注，即增大的垂体瘤。
Nelson综合征(NS)患者可能需要进一步治疗ACTH垂体腺瘤，以避免促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展（CTP）引起的神经和/或视觉障碍的发展。然而，由于该病的罕见性，关于Nelson综合征(NS)最佳治疗策略的数据是稀缺的。放射治疗是阻止垂体腺瘤生长的有效疗法，这是Nelson综合征(NS)患者治疗的主要目标，除非他们已经因肿块占位效应而出现症状。
我们报告了在单个中心随访的GKRS治疗Nelson综合征(NS)患者最大研究系列之一的的长期预后。
方法:
本研究是对1995年至2019年在我科连续接受GKRS治疗的28例Nelson综合征(NS)患者的观察性、回顾性分析。所有患者都有一个生长中的分泌ACTH的垂体腺瘤。本研究的主要结果是通过Kaplan-Meier方法评估GKRS后肿瘤进展的风险。
所有患者都有既往治疗库欣病的双侧肾上腺切除（BADX）史。Nelson综合征(NS)的诊断需要证实分泌ACTH的垂体腺瘤增大(我们所定标准是与以前的神经影像比较直径有至少2mm的生长)，ACTH水平升高和/或皮肤色素沉着。在进行GKRS时，没有患者接受任何针对垂体肿瘤的药物治疗。
所有治疗计划都由一个多学科小组监督和批准，该小组包括一名神经外科医生、一名医学物理师和一名放射肿瘤科医生。在磁共振成像(MRI)引导下，由经治神经外科医生勾画肿瘤体积和危及器官(视神经通路、垂体柄和垂体腺)。GKRS的目标是以有效的处方剂量(50%等剂量线)治疗所有可见肿瘤。对Nelson综合征患者处方剂量的选择进行了个案讨论，并考虑到危及器官的暴露。最低要求是用50%等剂量线15 Gy覆盖靶体积，这通常被认为可以有效地阻止垂体腺瘤的生长。然而，在可能的情况下，在保持合理的安全约束的情况下，处方剂量被增加到最高25 Gy，这是通常对有激素活性的垂体腺瘤患者的处方剂量。在特殊情况下，当肿瘤边缘与视神经通路之间的距离小于2mm时，我们将总剂量大分割在连续三天内三次分割。视觉通路的最大受照剂量一般在10Gy以下。
结果:
GKRS治疗后中位随访98个月(IQR 61-155个月，范围7-250个月)。2例患者(7.1%)在随访期间疾病复发。10年无进展生存率为91.7% (95% CI 80.5-100%)。无患者在GKRS治疗后出现视觉或眼球运动肌肉功能恶化。18.8%和14.3%的高危患者新发性腺功能减退和甲状腺功能减退。
讨论：
中心Nelson综合征(NS)患者的最佳治疗方法。实现这一目标的一个主要障碍是该病的罕见性。的确，大多数库欣病患者在经蝶手术后皮质醇增多症得到缓解。持续性或复发性皮质醇增多症的患者可以通过对垂体肿瘤的放射治疗或药物治疗来控制。因此，现在必须接受双侧肾上腺切除术（BADX）以控制皮质醇增多症的库欣病患者数目相当少。如果我们认为BADX术后发生NS的概率在30 - 50%之间，那么该病患者的绝对数预期较低。尽管罕见，临床医生必须充分认识到NS的风险，因为该病的临床病程可能是不可预测的。NS患者的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤可能确实代表了肿瘤的一个子集，具有发展为进袭性（aggressive）特征，这一观点并非没有基础。两个观察结果强调了这一点。首先，与未经历BADX的患者相比，后期进展为NS的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的组织学特征可能显示较高的增殖指数和更低的p27表达。其次，可能更相关的是，NS患者在一系列促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者中明显占多数。因此，Pernicone等报道7例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者中有4例患有Nelson综合征，而Landman等发现文献报道的33例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者中45%患有Nelson综合征。在英国多中心研究中描述的68例NS患者中，3例患者因肿瘤进展而死亡。最近，Graffeo等报道47例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的估计年增长率为3mm /年，呈右侧偏态分布（right-skewed distribution）。尽管大多数患者可能会保持多年无症状,所有这些数据显示NS患者在疾病的早期阶段需要考虑治疗,而在疾病早期获得控制肿瘤生长的可能概率高于以大的,也许,更进袭的肿瘤为特点的后期。确定疾病严重程度的可靠预测因子将非常有助于判断患者是否可以从NS早期治疗中获益。在英国的多中心研究中，Fountas等发现，在NS诊断之前，只有库欣病治疗(包括放疗)的复杂性是肿瘤进展的重要预测因素。由于研究设计上的差异，我们不能具体评论这一点，但我们的患者在诊断时的主要临床特征似乎与库欣病患者的预期相似。如表1所示，大多数患者在BADX之前接受了复杂的库欣病治疗，而两例GKRS治疗后肿瘤进展的患者在BADX之前没有接受放疗。肿瘤的分子特征可能提供了另一种方法来识别BADX术后发生CTP风险的患者子集，但目前尚未发现可靠的长期预后预测因子。最近发现的在33例NS患者中有45%的患者发现了泛素特异性蛋白酶8的体细胞驱动突变，但这一频率与库欣病患者的频率相似，表明该途径没有参与NS的进展。由于我们研究的时间跨度大,我们缺乏在第一次手术入路时垂体腺瘤的组织学特征的具体细节,但事实上,87.5%有微腺瘤的患者应该从临床故事的一开始就减降低垂体瘤的。经蝶窦切除垂体肿瘤是一个有吸引力的选择，是唯一的方式，以获得最终疾病的缓解。英国的多中心研究报告肿瘤控制率为80%，但其他研究系列显示手术缓解的百分比更多变。小的和鞍内肿瘤的手术预后最好，在所有其他类型的垂体腺瘤中都很常见。
放射治疗是NS患者的另一种治疗选择，无论是作为一种主要治疗，还是在垂体手术失败后。放射治疗NS患者的主要目的是阻止肿瘤生长。在不同类型的放射治疗中，GKRS已经成为一种非常有效和安全的治疗垂体腺瘤的技术，但由于该病的罕见性，在NS患者中的治疗效果稀缺。本研究包括28例患者，与Caruso等人的研究相比，是最大的单中心研究。为了更好地理解这些数据，一项包括来自世界各地6个专业伽玛刀中心的多中心研究收集了51例NS患者的数据。我们的数据证实GKRS具有良好的疗效:除2例患者外，所有患者在长期内都能控制肿瘤生长。10年无进展生存率为90.9%，与其他类型垂体腺瘤的数据一致。在其他系列中也报道了类似的结果（表3)。所有研究的样本量小和肿瘤复发率非常低阻碍了对NS患者中与GKRS失败相关的临床变量的寻找。在我们有限的经验中，2例GKRS治疗失效的患者最终有需要包括重复手术、替莫唑胺化疗和重复GKRS等多种治疗方法的非常具有进袭性的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展（CTP），提示肿瘤从属特征（tumor-dependent characteristics）可能在决定GKRS应答方面起主导作用。有趣的是，另外两例GKRS治疗失效的患者在接受另一研究系列的治疗后的5年内死于肿瘤进展。然而，我们不能排除患者疾病的严重程度可能部分由转诊偏倚来解释，因为我们的医院是垂体疾病三级护理中心。
通过精确的体积分析方法评估，有数据的15例患者中有80%的患者肿瘤大小显著缩小。Caruso等应用体积分析发现肿瘤体积减少;72%的患者中有20%肿瘤的平均缩小量与我们的结果非常相似。Vik-Mo等人使用人工估算肿瘤体积的方法，报告9例患者的肿瘤体积平均减少32%。在多中心研究中，76%的患者肿瘤体积缩小超过20%，但尚不清楚是否使用体积分析。
89%的患者的ACTH水平持续进行性下降，色素沉着得到改善，这一观察结果与其他所有系列研究结果一致。Vik-Mo等人计算得出，在肢端肥大症患者中，GKRS后ACTH水平的下降比生长激素后的下降更快(半衰期分别为2.8年vs7.4年)。另一方面，在我们的研究和所有其他研究中，ACTH水平的正常化很少发生(表3)。对于ACTH正常化是否为GKRS治疗NS 的主要目的存在一些争议。因此,Caruso认为病人有良好的结果当内分泌缓解,例如,ACTH水平正常化和肿瘤控制得到满足,而Cordeiro等表明内分泌缓解被定义为垂体抑制药物停药后ACTH水平小于50 pg / mL，并显示与内分泌缓解相关因素的Cox分析。有趣的是，一些作者认为，与其他类型的垂体腺瘤相比，NS患者促肾上腺皮质激素水平正常化率较低表明其对“辐射的抵抗性”。但是，促肾上腺皮质激素水平正常化是NS患者缓解的正确标准吗?ACTH分泌过多是正常垂体在BADX术后的生理反应，如因其他疾病如先天性肾上腺增生、双侧嗜铬细胞瘤或转移性疾病而切除肾上腺后，ACTH水平会升高。一旦GKRS治疗有效地控制和减少了促肾上腺皮质激素腺瘤肿瘤的ACTH分泌，正常垂体预计会分泌更多的ACTH来响应BADX。矛盾的是，在这种临床情况下ACTH水平的正常化可能表明正常的促肾上腺皮质激素细胞已经或正在发生损伤。我们的数据似乎支持这一解释，即ACTH水平恢复正常的4例患者中有3例垂体功能低下，其中1例在GKRS治疗之前就存在，另外2例在GKRS之后出现。
在过去，为了防止NS的发生，在BADX术后进行预防性照射。一些研究报道，与未接受分割放疗的患者相比，NS的发生率较低。关于GKRS在这种情况下的有效性的信息要少得多。Mehta等人报道了20例连续接受GKRS治疗垂体术后BADX术前患者的结果。中位随访5.4年，只有1例(5.0%)出现肾病综合征。我们不能就此发表评论，因为我们的策略是只对BADX术后有肿瘤进展证据的患者提供GKRS治疗。我们的系列中确实包括4例患者，他们在GKRS治疗前接受过另一次放疗，但在所有患者中，他们在第一次放疗时仍然患有库欣病。
在我们的研究中没有发生如视觉恶化或眼球运动肌肉功能障碍等严重的不良事件，虽然大多数患者在过去接受过几次治疗。相反，其他系列报道4-36%的患者发生严重不良事件。51例患者中有8例(15.7%)出现了新的视觉缺陷(2例是暂时性的)，另外8例(15.7%)出现了新的眼球运动肌肉障碍(3例是暂时性的)。 与其他类型的垂体腺瘤肿瘤患者相比，NS患者GKRS治疗后严重不良事件的风险相对较高，最好的解释可能是进袭性行为的组合,一些NS患者的典型性,库欣病患者的先前治疗的高频和/或发生NS。事实上，大多数有严重不良事件的患者在GKRS之前已经接受了某种形式的放射治疗，在计划GKRS治疗时必须考虑到这个因素。
新发生的垂体功能低下是GKRS的另一个重要副作用。在高危患者中，我们发现3例新的性腺功能减退(15.0%)或甲状腺功能减退(13.6%)，这与其他所有系列报道的数据相一致。总之，我们的研究证实了GKRS可以阻止NS患者的肿瘤生长，即使极具进袭性的腺瘤可能最终逃逸辐射的作用。促肾上腺皮质激素水平的正常化不应被视为治疗的目标，相反，可能被视为是正常垂体受损的前兆。根据我们的经验，GKRS的安全性是良好的，但必须对计划中对周围关键结构的辐射分布给予适当的注意。
结论:
我们的研究证实即使非常有进袭性的腺瘤可能最终逃逸这种治疗，GKRS可以阻止大多数Nelson综合征(NS)患者的肿瘤生长。根据我们的经验，GKRS的安全性是好的，但是必须注意特别是对曾经接受过放射治疗的患者，对关键结构的辐射分布的计划。