多囊卵巢综合征的临床管理
多囊卵巢综合征的临床管理
作者 陶弢 等 来源 中华内分泌代谢杂志
文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(04): 341-346
作者：陶弢 刘伟
摘要
多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是导致育龄期妇女无排卵性不孕的最常见原因，其对女性糖脂代谢、心血管、子宫内膜、乳腺、皮肤、骨骼和心理均会产生重大影响。PCOS是一种复杂、多系统的内分泌代谢疾病，可作为一种代谢综合征而统筹考虑，其临床治疗的侧重亦应从单纯的调经促排卵转变为改善胰岛素抵抗和降高雄激素促排卵处理的密切结合。
一、病例
女性，29岁。月经紊乱伴体重明显增加5年，口干，多饮半年。5年前开始出现月经周期紊乱，间期45～90 d不等，伴月经量减少，面部痤疮，体重共增加30 kg，曾予中药治疗效果欠佳。半年前出现口干、多饮，今为进一步诊治来本院门诊收住入院。否认应用糖皮质激素史，足月顺产，出生体重4.1 kg，身长50 cm，无病理产史。出生后未发现外生殖器异常，母乳喂养8个月，生长发育与同龄人相仿。月经史：14岁初潮，每次持续7～8 d，初潮2年后周期规律约28～32 d，量中等，无痛经。家族史：母亲年轻时月经异常；外婆有糖尿病；父亲有早秃。体格检查：血压135/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，身高160 cm，体重105 kg，体重指数(BMI)41.1 kg/m2，体脂48.5%，腰围134 cm，臀围127 cm，腰臀比1.1；Ferriman-Gallway毛发评分法(Ferriman-Gallway Scores，FG)7分；上唇胡须稍浓密，下巴小胡须明显，腹中线及背部毛发增多；面部及背部可见较多痤疮；眼距正常，眼睑无下垂，前额部发际稍下移，无颈蹼，颈部及腋下黑棘皮征明显，颈后部轻度脂肪垫，无满月脸、未见紫纹，甲状腺无肿大，无溢乳，腹部及大腿内侧白色肥胖纹，阴毛较浓密，外阴正常，未见阴蒂肥大。
激素指标：(1)性激素：促黄体生成素(LH)10.73 IU/L(正常值2.0～12IU/L，下同)，卵泡刺激素(FSH)6.41 IU/L(3.3～7.9)，催乳素26.83 μg/L(3.5～24.2)，雌二醇173 pmol/L(99.1～447.9)，睾酮2.5 nmol/L(0.35～2.6)，性激素结合球蛋白(SHBG)19 nmol/L(18～114)，游离雄激素指数13.1，脱氢表雄酮(DHEAs)193 μg/dl(80～560)，雄烯二酮5.16 ng/ml(0.3～3.5)，抗苗勒氏管激素(AMH)8.3 ng/ml(2.0～2.5)；17α-羟孕酮(17-OHP)2.49 nmol/L(0.6～2.4)，由于17α-OHP轻度偏高，故行ACTH兴奋试验，DHEAs：0 min 204.3 μg/dl，60 min 323.6 μg/dl；17α-OHP：0 min 2.29 ng/ml，60 min 3.02 ng/ml；雄烯二酮：0 min 5.12 ng/ml，60 min 6.05 ng/ml。(2)甲状腺激素：FT3 5.0 pmol/L(3.5～6.5)，FT4 17.24 pmol/L(10.76～24.44)，TSH 3.22 mIU/L(0.25～5)，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)<0.12 IU/ml(<13.6)，促甲状腺素受体抗体(TRAb)0.52 IU/L(0～2.57)，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)5 IU/ml(0～35)。(3)肾上腺皮质功能：过夜地塞米松抑制试验：皮质醇：8∶00为556.19 nmol/L，16∶00为372.84 nmol/L，24∶00为283.87 nmol/L，次日8∶00为15.27 nmol/L(240～618)；ACTH：8∶00为43.6 pg/ml，16∶00为23.0 pg/ml，24∶00为11.5 pg/ml，次日8∶00<10.0 pg/ml(0～46)。
代谢指标：HbA1C 7.5%(4%～6.0%)；肝功能：谷丙转氨酶(ALT)58 U/L(0～75)，谷草转氨酶(AST)44 U/L(10～28)，γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)96.4 U/L(7～32)；血尿酸481 μmol/L(155～428)；血脂：三酰甘油2.42 mmol/L(<1.7)，总胆固醇5.26 mmol/L(<5.72)，高密度脂蛋白胆固醇1.06 mmol/L(0.9～2.0)，低密度脂蛋白胆固醇3.46 mmol/L(<3.4)，脂蛋白α 78 mg/L(0～300)，载脂蛋白B 1.13 g/L(0.55～1.05)；75 g口服葡萄糖耐量试验：血糖：0 min 9.56 mmol/L，30 min 13.42 mmol/L，60 min 18.58 mmol/L，120 min 19.66 mmol/L，180 min 18.0 mmol/L(0 min参考值3.6～6.1)；胰岛素：0 min 19.19 mIU/L，30 min 40.27 mIU/L，60 min 86.33 mIU/L，120 min 69.7 mIU/L，180 min 60.36 mIU/L(0 min参考值1.9～23)；C肽：0 min 2.29 ng/ml，30 min 3.25 ng/ml，60 min 4.69 ng/ml，120 min 4.85 ng/ml，180 min 4.49 ng/ml(0min参考值0.33～3.76)。
炎症及免疫指标：超敏C反应蛋白(hsCRP)5.39 mg/L(0～3)，游离脂肪酸0.88 mmol/L(0.10～0.60)，T细胞(CD3＋)79.92%(66.1%～77%)，Th细胞(CD3＋CD4＋)40.33%(25.8%～41.6%)，Ts细胞(CD3＋CD8＋)35.18%(18.1%～29.6%)，Th/Ts 1.15(0.98～1.94)，自然杀伤细胞(Nk)7.0%(8.1%～25.6%)，总B细胞12.43。
影像学检查：子宫＋双附件B超：子宫前位，厚度41 mm，长度50 mm，宽度48 mm；子宫形态欠规则，肌层回声不均匀，内膜厚度4.8 mm；左侧卵巢27 mm×30 mm×24 mm；右侧卵巢25 mm×30 mm×24 mm；双侧卵巢内见无回声小囊，直径3～5 mm，每侧均大于12个；诊断意见：双侧卵巢多囊样改变。肝脏B超：脂肪肝。颈动脉B超：颈动脉内膜中层厚度0.3 mm，双侧颈动脉血管内膜光滑，颈总动脉分叉处略毛糙。肾上腺CT：双侧肾上腺CT平扫加增强未见明显异常。垂体MR：垂体MR平扫及增强扫描未见明显异常。
二、背景
多囊卵巢综合征是由环境和遗传因素相互影响而导致的以雄激素过多、月经失调、排卵障碍为特征的综合征，相关的代谢失调包括胰岛素抵抗、糖脂代谢异常、心血管疾病的危险性增加[1,2]。因Stein和Leventhal于1935年首次报道，故又称为Stein-Leventhal综合征。PCOS不仅是导致育龄期女性无排卵性不孕的最常见原因，而且PCOS对妊娠结局存在负面的影响(流产、畸胎、早产、妊娠相关合并症明显增加)[3,4]。但PCOS的危害远不止导致生殖功能障碍、生育力下降这么简单，随着对这一疾病的认识和研究的深入，PCOS的病理生理改变涉及神经内分泌、糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢及卵巢局部调控等因素，病理变化涉及心血管系统、消化系统、内分泌系统等诸多领域。因此，PCOS已经从育龄期妇女的一种生殖功能障碍疾病，演变为一种复杂、多系统的内分泌代谢疾病。
三、诊断评估
目前PCOS的诊断有1990年美国国立卫生研究院(NIH)标准[5]、2003年鹿特丹标准[6]、2006年美国内分泌学会(AES)[7]等标准，其中鹿特丹标准是目前最常用的：(1)稀发排卵或无排卵，包括初潮2～3年不能建立规律月经、闭经(停经时间超过3个以上月经周期或≥6个月)、月经稀发，即周期≥35 d且每年≥3个月不排卵者(世界卫生组织Ⅱ类无排卵)。但有规律的月经并不能作为判断有无排卵的证据，监测基础体温(Basal body temperature，BBT)、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否排卵；(2)高雄激素临床表现或高雄激素血症，其中高雄激素临床表现为痤疮(复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位)、多毛(上唇、下颌、乳晕周围、下腹中线等部位出现粗硬毛发)及雄激素性脱发。而高雄激素生化表现为总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮水平高于实验室参考正常值。(3)卵巢多囊样变标准：一侧或双侧卵巢中直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml。同时排除一些相关疾病，如甲状腺疾病、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、促性腺激素低下、卵巢早衰和非典型肾上腺皮质增生(21-羟化酶缺乏)等，符合以上3条标准中的2条即可诊断。
该患者发病时有月经周期紊乱、多毛、痤疮等稀发排卵及高雄激素的症状，查子宫附件B超提示双侧卵巢多囊样改变，结合患者血甲状腺功能正常，血皮质醇水平正常但节律紊乱，但小剂量地塞米松抑制试验提示可抑制故排除库欣综合征；血清催乳素水平轻度偏高，查垂体MRI未发现异常，血17-OHP水平轻度偏高，予ACTH兴奋试验排除非典型肾上腺皮质增生；肾上腺CT平扫排除肾上腺肿瘤。根据2003年鹿特丹标准PCOS诊断明确。
对确诊PCOS的患者首先应对其生殖轴和代谢轴异常状况进行临床评估，根据结果指导临床决策。对其生殖异常的评估包括：(1)检测高雄激素指标(总睾酮、游离睾酮、DHEAs、雄烯二酮、双氢睾酮)分析雄激素主要来自肾上腺、卵巢，还是外周的转化；(2)检测LH/FSH比值(这一比值在临床中可作为PCOS诊断的参考指标及疗效监测的指标)和雌激素水平，必要时行促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验，评估下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱情况；(3)检测AMH水平，评估卵巢的储备功能情况。另需进行代谢异常的评估：(1)通过5个时间点的OGTT＋胰岛素释放试验，对高胰岛素血症/胰岛素抵抗严重程度进行评估；(2)检测血脂谱(游离脂肪酸及血脂)评估脂代谢紊乱程度；(3)检测血尿酸，评估是否存在嘌呤代谢异常；(4)检测肝功能及肝脏B超，明确是否存在脂肪肝及肝损的风险；(5)检测hsCRP的水平，明确是否存在慢性低度炎症；(6)检测颈动脉内膜中层厚度，明确是否存在血管病变。其次，应进行PCOS相关病变的评估：(1)常规体格检查以明确皮肤相关改变及症状(多毛、粉刺、脱发、黑棘皮症、皮肤结节)；(2)所有要求怀孕的PCOS患者进行排卵状态监测；(3)建议孕前进行BMI、血压、OGTT的测试评估，预测妊娠合并症(妊娠糖尿病，早产，先兆子痫)的可能风险；(4)目前PCOS对宫内胎儿影响的相关证据仍不确定，因此暂无指南建议进行特殊的干预预防措施；(5)建议常规B超检测子宫内膜厚度，监测子宫内膜癌的风险；(6)定期对BMI及腰围进行监测，如存在中心性肥胖或其他糖尿病高危风险因素，建议每年进行OGTT检查；(7)PCOS患者如存在以下任何一项：肥胖(尤其是中心性肥胖)、早发心血管疾病家族史、吸烟史、糖耐量受损(IGT)、高血压、血脂异常、亚临床血管疾病，即可判定其存在心血管疾病风险；若合并代谢综合征、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、明确的血管或肾脏疾病，则患者存在心血管疾病高风险，需进行定期监测。
本例患者存在明显的高雄激素血症(游离睾酮指数明显升高，雄烯二酮升高，DHEAs正常)，提示其雄激素来源主要来自于卵巢而非肾上腺，结合稀发排卵及卵巢多囊，考虑其属于经典型的PCOS。但患者亦存在高胰岛素血症/胰岛素抵抗，结合其临床指标的结果，其还存在2型糖尿病、混合性高脂血症、脂肪肝合并肝损、腹型肥胖和高尿酸血症。根据2013年美国内分泌学会PCOS诊疗临床实践指南(ENDO)[8]，该患者的心血管疾病的风险评估属于高危。所以，其临床的治疗原则应该是以干预代谢异常为主，兼顾生殖异常的调节，最终降低该患者的心血管疾病及子宫内膜癌等的高危风险。
对于临床中疑似的PCOS患者(存在高雄激素皮肤症状、月经周期异常者、稀发排卵不孕、卵巢多囊表现、胰岛素抵抗及高胰岛素血症)，我们可以通过一个简易的初筛流程，通过相应的临床指标及影像学检测进行确诊(图1)。
图1 PCOS初筛流程
四、治疗
PCOS的治疗应围绕高雄激素血症、胰岛素抵抗、慢性低度的炎症状态这三个互为因果、相互促进的病理基础进行。但由于PCOS的临床异质性极强，肥胖型PCOS和非肥胖型PCOS的起病模式和发病机制并不完全一致，因此，PCOS的治疗应在基于对PCOS患者的综合评价(对于代谢轴和生殖轴的异常哪个占主导)，再进行一个近期目标和远期目标的设定。而患者是否有生育要求，会对我们治疗方案的选择起到一个重要的影响。对有生育要求的患者，我们以在积极纠正其代谢异常的基础上达到其自行排卵或加用促排卵手段使患者达到排卵及获得正常的妊娠为治疗目的。对于暂时无生育要求的PCOS患者，治疗的近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重；远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜，预防子宫内膜癌及心血管疾病。总之，进行个体化的综合生活方式干预及进行长期的随访观察是治疗PCOS患者总的治疗原则。
(一)生活方式干预
PCOS患者存在着能量摄入过多、摄食行为异常、抑郁、运动不足等不健康的生活方式，有较多研究证明生活方式的改变可以改善月经周期频率，改善多种性激素代谢指标、降低胰岛素抵抗、调整血脂水平及降低体内的慢性炎症，改善PCOS患者心肺功能[9,10,11]。因此，生活方式的调整包括饮食调整、减重、心理调适、戒烟等是治疗PCOS的基石。在生活方式干预中，少糖、少脂、少坐、多动的生活方式策略不仅对肥胖的PCOS患者有效，对非肥胖的PCOS同样有效。通过饮食控制减少能量的摄入，通过适当的运动增加能量的消耗，同时进行戒烟、戒酒及心理调适纠正其不良的饮食习惯，对于巩固和维持饮食及运动疗法有良好作用，防止体重的反弹。
(二)胰岛素增敏剂应用
1.二甲双胍：
二甲双胍可以通过促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，且能减少肝糖的输出，降低血浆胰岛素浓度，以改善胰岛素抵抗。研究表明，二甲双胍被证实可治疗患者糖代谢受损、保护胰岛β细胞功能、调节脂质代谢、改善慢性炎症状态以及降低雄激素水平，且对PCOS患者的生殖有多方位的有益影响[12]。在未妊娠的患者中，二甲双胍单用被证实可改善患者的月经周期、提高患者的排卵频率、并减少子宫内膜雄激素受体的表达，从而有益于妊娠的发生。而在已妊娠的PCOS患者中，二甲双胍可以减少妊娠期糖尿病(GDM)的发生，并在辅助生殖技术使用中增加活产率[13]。因此，二甲双胍在PCOS患者的应用已被多个国际PCOS指南所推荐，在PCOS治疗中具有重要的地位。改善胰岛素敏感性的二甲双胍剂量至少1 500 mg/d，最佳剂量在2 000 mg/d；分次服用，2～3次/d，餐中或餐后立即服用，小剂量开始逐渐递增。在应用二甲双胍治疗时需注意其胃肠道反应及其不良反应。其对妊娠的影响，发生GDM的风险明显减低，对孕妇及新生儿均是安全的，但其仍是B类药，孕妇应慎用。
2.噻唑烷二酮类：
小样本研究证据提示噻唑烷二酮类药物能改善PCOS患者的体脂分布，改善血糖和胰岛素抵抗，但其不能代替生活方式干预[14]。吡格列酮和罗格列酮能降低患者体内睾酮及炎症标志物水平，提高PCOS患者的排卵率，但尚缺乏随机对照研究(Randomized Controlled Trial，RCT)证据。此类药物降低雄激素水平效率较低，以胰岛素抵抗为主的无排卵非孕妇女可以选择。此类药物导致的水钠潴留可能引起体重增加、引发稀释性贫血、产生不良的心血管事件及骨密度降低，虽然在临床中噻唑烷二酮类药物使用的确有一定效果，但应谨慎选择患者。噻唑烷二酮类在长期受益方面仍需更多的证据。
3.胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂：
多种因素参与了PCOS的发病，其中肥胖起着重要的作用，研究认为PCOS患者存在肠促胰素分泌异常[15]，临床应用中发现部分肥胖PCOS患者应用二甲双胍治疗后，疗效并不理想。近年国外研究及本课题组研究均发现在超重/肥胖的PCOS患者中应用GLP-1受体激动剂在控制体重方面明显优于二甲双胍，且两药联用相比于2种药物单独使用可以更大程度地改善PCOS患者的月经周期、排卵率、雄激素水平、胰岛素抵抗及糖代谢紊乱[16,17,18]。因此，GLP-1受体激动剂可以通过有效减重，改善胰岛素抵抗，改善血脂异常，改善月经周期频率，改善肝纤维化指标，达到改善PCOS患者代谢与生殖紊乱。
虽然多项小样本研究证实GLP-1受体激动剂在超重/肥胖PCOS患者中改善代谢症状有显著的疗效，但仍缺乏大型的RCT证据，且其在正常体重及正常糖耐量PCOS患者中应用的研究仍不足，因而现阶段此类药物更适用于有减重需要或合并糖代谢紊乱的PCOS患者。
(三)调脂抗炎
他汀类药物对PCOS具有多重效应，不仅具有降低血脂的作用，其还有抗氧化作用，能够抗细胞增殖及抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达，降低CRP水平，从而有抗炎作用；更重要的是它还可以减少生成睾酮的底物水平达到降雄激素的目的，抑制胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)对卵巢的作用，减少高胰岛素血症导致的内膜增生和类固醇合成效应。他汀类药物的作用机制使之在PCOS患者中应用成为可能。目前小样本的研究提示他汀类药物可以改善PCOS患者慢性低度炎症，具有降雄、改善月经周期等作用[19]，但这类药物对PCOS的长期影响仍不明确，需要大型的前瞻性研究来进一步验证。
(四)降低雄激素水平，改善月经周期
1.达英-35：含醋酸环丙孕酮2 mg，乙炔雌二醇0.035 mg。醋酸环丙孕酮可与雄激素的受体结合，且可抑制下丘脑-垂体-LH的分泌，从而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素的生成，另外，醋酸环丙孕酮还能抑制5α-还原酶，加快睾酮的清除。达英-35等复合制剂中的炔雌醇还可以造成性激素结合球蛋白增加，从而减少游离睾酮量。因此，达英-35为治疗PCOS患者高雄激素血症的首选口服避孕药，通常在月经第1～5天服用，每日1片，连续服用21 d。但达因-35对糖脂代谢的影响目前尚有争议[20]。
2.对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者，可单独采用定期孕激素疗法。单独孕激素疗法目的为制造周期性撤退性出血，从而改善子宫内膜状态。使用单孕激素疗法的优点为：(1)可调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；(2)可能通过减慢LH脉冲式分泌的频率，在一定程度上起到降低雄激素水平的作用；(3)适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。
(五)其它
肥胖型PCOS患者的脂肪细胞TSH受体表达水平较低，血浆TSH浓度偏高，生理剂量的左旋甲状腺素片能增加循环组织中的甲状腺激素水平，抵消脂肪组织因TSH受体减少导致的对甲状腺激素不敏感，促进TSH受体介导的脂肪细胞的脂解作用；另外，甲状腺激素能够增加基础代谢率，促进外周组织利用胆固醇或加速肝脏合成，加速血浆低密度脂蛋白的转换，进一步减少血浆总胆固醇；使葡萄糖转运体表达增加，增加胰岛素的敏感性，加快胰岛素的降解作用，缓解高胰岛素血症及胰岛素抵抗，减轻体重。其确切机制尚有待进一步的研究。因此，小剂量(12.5～25 μg/d)左旋甲状腺素片的补充适用于TSH>2.5 IU/L的PCOS患者。
PCOS是影响妇女一生的疾病，因此，PCOS的治疗应该是一个长期的过程，应该称之为临床管理。我们的PCOS临床管理包括规范诊疗流程的制定，完善的临床资料和随访，教育＋饮食＋运动指导及多学科的协作。完善的初诊-复诊-随访，包括专人进行详细病史询问和初诊登记，专科体检(痤疮及多毛评分)的完成，门诊标准化病例的填写和输入电脑，使之与电子化病例信息同步。由专科护士进行生活指导(健康生活方式建立，排卵监测)、饮食指导(饮食处方)及运动指导(运动处方)。完善初诊和复诊患者的辅助检查，制定个体化的诊疗方案，定期进行PCOS远期及近期并发症的筛查与管理。最后，以内分泌科为中心，由妇产科、生殖医学科等多科协作。PCOS心血管疾病风险管理模式[21]包括：(1)腰围、BMI、血压每次随访均应检测；(2)完整脂质谱测定；(3)糖代谢的筛查：① BMI超过30 kg/m2的PCOS妇女；②年长(>40岁)的或有GDM或糖尿病家族史的消瘦型PCOS妇女，正常糖耐量合并其它危险因素者不超过2年复查；IGT患者每年复查，并进行有效干预。个体化的PCOS诊疗方案的制定是临床管理的核心(图2)。
图2 PCOS诊疗流程
五、回归卷首病例
患者不仅具有典型的PCOS临床表现，值得注意的是该患者具有较典型的家族高雄激素及月经异常史，还具有代谢性疾病的家族史，体现了PCOS的家族聚集性，提示遗传在PCOS的发病中有重要作用，而该患者的出生体重过重，与其宫内异常的环境对其发育的影响，亦为其后期发生代谢性疾病埋下了隐患。根据其典型的症状体征结合相关的实验室检查结果，该患者明确诊断为PCOS，存在明显代谢异常(血脂异常、糖代谢异常、脂肪肝、腹型肥胖)；高雄激素表现及月经紊乱；存在远期心血管疾病风险。因此，患者治疗目标为改善糖脂代谢紊乱，调理月经，改善高雄激素，减少心血管风险，预防远期并发症的发生。其治疗方案的制定即以改善代谢紊乱为核心，辅以降低雄激素、改善月经周期的个体化综合治疗。我们对本患者进行强化生活方式干预，包括饮食控制联合运动及减压(心理疏导)；予GLP-1受体激动剂(艾塞那肽注射液)5 μg bid，疗程1个月，再10 μg bid，疗程7个月，同时格华止1.0 g/d，12个月降糖减重，并辅以立普妥10 mg/d qn，疗程3个月调脂抗炎药物，优甲乐12.5 μg/d qd增加基础代谢率，最后，应用10 mg安宫黄体酮7 d保证至少2个月来1次月经，防止子宫内膜增生过长。
治疗随访至6个月时，患者体重下降15 kg，BMI由41.1 kg/m2降低至35.2 kg/m2，腰围从134 cm降至112 cm，腹型肥胖明显减轻，高雄激素的临床表现包括痤疮评分和多毛FG评分明显下降，月经周期明显缩短至30～45 d。HbA1C降至6.5%，血脂及尿酸水平基本正常，OGTT＋胰岛素释放试验提示其已从糖尿病逆转至IGT状态，高胰岛素血症明显改善，仍有胰岛素分泌高峰延迟。hsCRP及游离脂肪酸(FFA)水平明显下降，血CD3＋CD8＋T细胞比例明显下降，NK比例上升，提示炎症免疫状态明显改善。性激素指标中总睾酮、雄烯二酮及LH水平明显下降，SHBG水平有所上升，提示活性雄激素的水平有所下降。子宫附件B超提示从双侧多囊变为单侧多囊。待治疗随访至12个月时，患者的体重仍有明显下降，BMI降至31.8 kg/m2，腰围降至108 cm，腹型肥胖进一步改善，高雄激素的临床表现也进一步减少，月经周期缩至28～32 d，能自然来潮，基础体温监测呈双相体温，提示有排卵。性激素指标中睾酮和雄烯二酮水平已基本下降至正常，SHBG水平有所上升，提示活性雄激素的水平有所下降。复查OGTT发现患者已从IGT逆转到NGT。复查子宫附件B超虽然提示还有多个小囊，但已达不到多囊的标准。肝脏B超提示患者已从脂肪肝变为肝脂肪浸润。
六、结论
PCOS的发病涉及神经内分泌及免疫系统的复杂调控网络，与遗传及环境因素密切相关，其发病机制至今仍未完全清楚。PCOS诊治的关键是完整准确地评估其体内存在的代谢及生殖异常，根据结果结合不同年龄段的治疗目标，制定个体化综合的诊疗方案。持之以恒的生活方式改善及长期有效的随访是维持PCOS妇女健康快乐一生的保证。
【链接】
高雄激素血症诊断的4大要点！
作者 | 医学界会议报道组 李小慢
来源 | 医学界妇产科频道
高雄激素血症，是临床上常见的妇科内分泌紊乱疾病，病因较复杂，例如多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的功能性病因，器质性病因主要包括先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、分泌雄激素的肿瘤、性分化异常等，治疗主要是对因治疗。
在第11届全国多囊卵巢综合征（PCOS）诊治进展学习班上，复旦大学附属妇产科医院华克勤教授给我们带来了《高雄激素血症的诊断和治疗》，重点介绍了高雄激素血症的诊断和鉴别诊断，小编整理了精彩内容与大家分享。
一
临床诊断
高雄激素血症在临床上主要表现为多毛、痤疮、雄素性脱发、男性化和一些特殊表现，出现其中任何体征即可诊断高雄激素血症。
1、多毛
特指女性，通常是雄激素依赖性体毛（即性毛增加），体毛生长速度加快、变粗、色泽加深；毛囊皮脂腺对双氢睾酮敏感。
目前无统一的多毛诊断标准，大多采用主观评分和客观评分来进行评估，下图是经典的Ferriman和Gallway毛发分度评分——
（Ferriman和Gallway毛发分度评分图）
Ferriman等提出将人体划分为 11 个区域，每个区域按毛发的量给与评分，每个区域评分后相加，评分越高，多毛的表现越明显；这种方法简便易行，但误差较大。
2、痤疮
痤疮是雄激素过多的面部表现，主要表现为丘疹、囊性结节、脓疮；根据Rosenfield 的临床评分标准，以皮损的性质和数目作为评价标准：轻度为丘疹样痤疮其数目≤20 个，无囊性结节样痤疮；中度为丘疹样痤疮>20个，且有囊性结节样痤疮；重度为出现大量囊性结节样痤疮≥20 个或出现脓疮（见下表）。
（痤疮的临床评分）
3、脂溢性脱发
如下图所示，该女孩表现为前额脱发，额发回缩——
（前额脱发，额发回缩）
4、男性化的表现
当女性体内雄激素水平达一定水平（T≥3 ng/ml），则出现男性化。表现为男性体态：肌肉发育、男性脂肪分布、骨骼粗壮、外生殖器异常和男性化表现；男性化表现主要有：声音低沉、喉结突出、性欲增强、女性第二性征减退、失去女性脂肪正常分布体态（臀、乳房）和外阴模糊。
外阴模糊表现为阴蒂增大，伴有大阴唇部分或完全融合，是胎儿期雄激素异常增高表现，与性分化异常有关。
5、胰岛素抵抗的特有表现
1）月经稀发-闭经
2）肥胖
体重的分类见下表：
（亚洲成人根据BMI对体重的分类 ）
（注 *疾病危险：糖尿病，高血压，CAD）
中心性肥胖的诊断标准：
（腰围cm/臀围cm）WHR表示中心性肥胖的切点：男性≥0.9，女性≥0.85（中国预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果）；
腰围表示中心性肥胖的切点：中国肥胖问题工作组指出男性≥85cm，女性≥80cm为中心性肥胖。
WHR受腰围及臀围影响，还与体型及身高有关，WHO认为腰围较WHR更适合于测量中心性肥胖。
3）黑棘皮症
黑棘皮症为重度高雄激素和重度高胰岛素时表现的皮肤改变。
表现为项、颈、腋下、乳房下、腹股沟皱褶处、两侧大腿内侧近外阴处，皮肤呈褪色、稍突出的苔样变，扪之柔软，组织学显示角化过度，表皮乳头瘤变和着色过深。
二
内分泌诊断
1、激素水平的变化
激素测定在诊断高雄激素血症中有重要意义，见下表：
（各种激素测定在诊断高雄激素血症中的意义）
高雄激素的生化证据：
（高雄激素生化证据）
2、实验室诊断
1）测定总睾酮：正常高限0.8 ng/ml；＞0.8-1.5 ng/ml 考虑PCOS等；＞1.5-2.0 ng/ml 考虑间质卵泡膜细胞增生症；＞2.0 ng/ml，怀疑卵巢肿瘤。
2）测定血LH、FSH：LH/FSH＞2.5-3 怀疑PCOS。
3）测定空腹胰岛素：胰岛素↑，为胰岛素拮抗。
4）测定血DHAS：
成年人，350μg/dl（9.5μmol/L）为正常高限，随年龄↑，DHEAS↓，70岁以后DHEAS测不到，成年人＞350μg/dl,怀疑肾上腺功能亢进或病变；
成年人＞700μg/dl（20nmol/L），怀疑肾上腺肿瘤；
绝经后＞400μg/dl，怀疑肾上腺肿瘤。
三
辅助诊断
可利用超声、CT、MRI和腹腔镜进行辅助诊断。
四
病因诊断
根据发病时间、雄素来源和是否存在器质性病变来进行鉴别。
1、根据发病时间诊断
1）青春期发病：PCOS，迟发型CAH性分化异常；
2）成年发病：肾上腺，卵巢其它良性病变；
3）病情呈进行性：间质-卵泡膜增生症，肿瘤。
2、根据雄激素来源诊断
1）卵巢来源：多囊卵巢综合征、间质卵泡膜细胞增生症、胰岛素拮抗、分泌雄激素的肿瘤；
2）肾上腺来源：Cushing综合征、迟发型肾上腺皮质增生症（轻型21羟化酶缺乏症）、肾上腺肿瘤；