肝癌患者要做基因检测吗？
专家简介
韩大康
首都医科大学附属北京佑安医院肝病与肿瘤生物科副主任医师，首都医科大学北京佑安医院优秀见习教师，全国肝胆病咨询专家。工作25余年一直从事肝病专业的临床医疗、教学、科研工作，对慢性肝炎的抗病毒、抗纤维化、肝脏肿瘤、重型肝炎肝衰竭治疗有丰富的临床经验。对于肝脏肿瘤进行了靶向和免疫治疗的临床研究。在肝胆相照上发表科普文章17篇。参与编写《疑难及重症肝病查房实录》《人工肝治疗学》《新编临床实习手册》《感染科专科医师临床思维》等著作。
在肿瘤的治疗过程中，有时会提到基因检测，那什么是基因检测呢？这要从肿瘤的免疫治疗说起。
近年来肿瘤在治疗领域里最大的进展就是免疫治疗药物的临床应用。其中免疫检查点抑制剂是当前临床上较常用的药物，代表药物有PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抑制剂等。肿瘤免疫疗法发展很快，新的药物不断出现，并且在部分患者中表现出很好的治疗效果，大幅提高患者生存率，使得像肺癌的治疗指南更新速度加快。在肝癌的治疗方面，免疫治疗给肝细胞癌患者带来的临床获益也逐渐表现出来。
以往肿瘤的治疗除手术外，主要是以化疗、放疗等手段为主，通过药物干扰，抑制肿瘤细胞的分裂增生，或者通过物理方法直接杀灭肿瘤细胞来起效。而免疫治疗的原理主要是通过增强淋巴细胞的功能，恢复其正常的监视杀伤功能，识别肿瘤细胞，攻击肿瘤细胞并且清除肿瘤细胞，实现长期持续的临床获益。
PD-1抑制剂疗效很好，但并非所有的患者效果都很好，大部分实体瘤单用PD-1抗体的有效率只有20%，有的患者效果并不理想，甚至还有很多明显的副作用。那么能否提高效率，在治疗前就能预测效果呢？想做到这一点，其中一个办法就是依靠基因检测。
研究发现肿瘤的微环境中有大量免疫抑制物质，使得人体免疫系统不能正常运转。但是当实体瘤患者存在较高的肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配基因修复缺失（MMR）、PD-L1高表达的时候对PD-1单抗免疫治疗更敏感。还有Indel指标，指的是肿瘤基因组里插入和缺失这样的突变，如果其数量越多，PD-1抗体的有效率也越高[1-3]。还有报道发现MSI阴性但存在POLE基因突变的患者也适合使用PD-1抑制剂。例如在子宫内膜癌，POLE基因突变可以使肿瘤细胞的DNA容易形成更多的突变，TMB就越高。通过基因检测就可以了解这些指标的情况[4-6]。
基因变异情况与疗效关系非常密切，比如非小细胞肺癌患者如存在表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变，使用吉非替尼效果就比较好。基因检测还可以对有些肿瘤的诊断提供帮助。通过基因检测我们可以筛选出获益人群、预测疗效、发现耐药、指导治疗方案、提供临床试验信息。
临床上基因检测的对象就是肿瘤患者，特别是准备接受靶向免疫治疗的患者，依据治疗指南选择适合的检测项目。部分患者还需要动态检测基因变化，目的是可以提前发现疾病复发，预警耐药。
基因检测的内容有寻找靶向基因，是否有点突变、结构变异、融合变异、TMB、MSI-H、MMR、Indel等。根据结果匹配最佳的靶向药物和免疫药物，这样可以减少治疗的盲目性。
基因检测最常用的方法是利用组织病理切片，也有用外周血替代的，但准确度差一些。通过二代基因测序（NGS）方法高通量Panel测序，可以覆盖多基因、多位点。（PD-L1可以利用病理切片通过免疫组化方法检测）。由于基因的多样性、复杂性，检测结果需要认真解读，有些基因的变化有什么临床意义还需要进一步研究。
人工智能是依靠及时更新的大数据与计算机技术相结合，这种技术可以为医生和肿瘤患者提供更多更全面的信息。现在依靠人工智能系统可以做到较全面快速的解读基因检测报告，提供可匹配的治疗方案，也能提供正在进行的全球范围内临床试验和新药信息。
当然并非所有的患者都需要做基因检测。对于肝癌患者来说，如果单独使用索拉非尼、瑞戈非尼、伦伐替尼、卡博替尼这类以抗血管生成为主的靶向药物，根据现阶段的肝癌诊疗指南和临床试验结果，目前暂时不需要做基因检测，因为这些药物并不要求特定的基因突变才能使用。肝癌的细胞免疫治疗如CAR-T、TCR-T也不是必须做基因检测，因为这些方法仍处于临床研究阶段，还不明确哪些基因变化与疗效有关。
免疫治疗联合靶向治疗是当前临床研究热点，希望有更多的患者能够通过免疫治疗药物得到临床获益。实现精准治疗需要依赖基因检测先行，检测先行是提高效率的有效方法。研究发现了越来越多的预测性生物标志物，这对临床治疗来说无疑是有帮助的，但是基因检测目前还不是临床上常用的检测项目，基因检测的设计还需要进一步完善。基因与疾病之间的关系很复杂，要研究阐明的问题还很多，并不是所有患者的检测结果都能有相应的药物。基因检测另一个缺点就是费用比较高。目前进行的基因检测主要是发现现有药物的获益人群、预测疗效、及时发现可能的耐药。肝癌的免疫治疗已经被写入国内外治疗指南里，从精准医学的角度讲，肝癌患者如果使用免疫检查点抑制剂这一类的药物，基因检测还是需要进行的，患者可以根据经济情况选择部分基因检测或者多基因检测，对阴性结果也要有思想准备。
癌症这一令人生畏的疾病随着免疫、靶向药物的不断出现，随着基因技术的完善，越来越多的患者病情得到了缓解，例如有些肺癌患者逐渐成为慢性病患者，这种情况是人们过去难以想象的。现在加之与人工智能技术的结合，相信未来在精准医学的指导下会有更多患者的治疗效果越来越好。
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参考文献：
[1] Sui M, Li Y, Wang H, et al. Two cases of intrahepatic cholangiocellular carcinoma with high insertion-deletion ratiosthat achieved a complete response following chemotherapy combined with PD-1 blockade. J Immunother Cancer 2019;7:125.
[2] Turajlic S, Litchfield K, Xu H, et al. Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol 2017;18:1009-21.
[3] O'Donnell JS, Teng MWL, Smyth MJ. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:151-67.
[4]黄茜,张声. POLE突变在肿瘤发生发展中的作用[J].临床与病理杂志，2015,35(12):2173-2179
[5]高境泽，吴霞. 子宫内膜癌分子分型与PD-1/PD-L1阻断治疗[J].中国免疫学杂志，2018,34(4):623-627
[6]Mehert,J.M., Panda,A., et al. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer. J Clin Invest 2016,126. 2334-2340