【NEJM重磅】JAVELIN Bladder 100研究：死亡风险降低31% ！阿维鲁单抗一线维持治疗尿路上皮癌显著延长生存

关键词：PD-L1；尿路上皮癌

作为全球范围内的肿瘤学界盛会，每年的ESMO年会上都会有一些重磅研究结果同步发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。今年，“拔得头筹”的是一项题为“阿维鲁单抗（avelumab）维持治疗用于晚期或转移性尿路上皮癌（UC）”的研究（ESMO摘要号699O，口头报告时间9月19日），于9月18日在NEJM全文发表。

屏幕前的你可能会觉得有点眼熟，没错，今年5月举行的ASCO年会上，JAVELIN Bladder 100研究的中期分析结果曾作为全体大会Late Breaking Abstract（LBA）中第一个重磅研究进行口头汇报。作为近30年来批准的首个也是唯一一个成功改善晚期尿路上皮癌患者总生存期的一线免疫疗法，登顶NEJM的阿维鲁单抗有何过人之处？医药魔方第一时间梳理研究详情，并邀请到上海市东方医院温机灵医生点评如下。

▲研究封面截图（来源：NEJM）

铂类药物化疗是晚期尿路上皮癌的标准一线治疗，然而大部分患者会在约9个月内出现疾病进展。阿维鲁单抗是第一个在临床试验中用作一线治疗晚期尿路上皮癌显著延长总生存期的免疫疗法。2017年5月9日，FDA加速批准阿维鲁单抗用于铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌；2019年6月，FDA基于 JAVELIN Bladder 100研究的中期分析结果将上述适应症转为完全批准。

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研究设计

JAVELIN Bladder 100研究是一项随机、多中心III期临床试验，旨在探索阿维鲁单抗联合最佳支持治疗（BSC）作为一线维持治疗在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效。研究纳入无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者，给予吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗4~6个周期后，700例无疾病进展的患者按照 1:1随机分组，给予阿维鲁单抗（10mg/kg，每2周1次）联合BSC或单独使用BSC。

主要终点为总生存期（OS），在接受随机分组的所有患者（总人群）和PD-L1阳性肿瘤患者（PD-L1阳性人群）中进行评估。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、至客观缓解的中位时间、缓解持续时间、疾病控制率（DCR）和安全性。

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研究结果

基线数据：自2016年5月11日至2019年6月4日，在29个国家的197家研究中心总计入组700例患者。两个治疗组间以及总体人群和PD-L1阳性人群间基线患者特征均衡。至数据截止日期2019年10月21日，阿维鲁单抗+BSC组的85名患者(24.3%)和对照组的26名患者（7.4%）仍在接受治疗，两组中位随访期均超过19个月。

主要终点：阿维鲁单抗+BSC组相比对照组显著延长了中位OS（21.4 vs 14.3个月)，总体人群的死亡风险降低31% （HR，0.69; 95% CI: 0.56~0.86; P=0.001）。随访1年时，阿维鲁单抗组和对照组的总生存率分别为71.3%和58.4%。

▲总体人群和PD-L1阳性人群的总生存期（来源：NEJM）

在PD-L1阳性人群中，阿维鲁单抗+BSC组相比对照组也显著延长了中位OS。随访1年时，阿维鲁单抗+BSC组和对照组的总生存率分别为79.1%和60.4%（HR，0.56；95%CI，0.40-0.79；P<0.001）。

次要终点：总体人群中，阿维鲁单抗+BSC组的中位PFS为3.7个月，对照组为2.0个月，疾病进展或死亡风险降低38%（95%CI，0.52-0.75）；在PD-L1阳性人群中，两组中位PFS分别为5.7个月和2.1个月（HR，0.56；95%CI，0.43-0.73）。

▲总体人群和PD-L1阳性人群的无进展生存期（来源：NEJM）

安全性分析：在所有接受治疗的患者中，阿维鲁单抗+BSC组的中位治疗持续时间为24.9周，对照组为13.1周。任何原因导致的不良事件（AE）发生率方面，阿维鲁单抗+BSC组和对照组分别为98.0%和77.7%；3级及以上AE的发生率则分别为47.4%和25.2%。接受阿维鲁单抗治疗的患者中，101名(29.4%)发生了预先定义的免疫相关不良事件（irAE），其中24名(7.0%)发生了3级irAE。

▲不良事件统计（来源：NEJM）

作者评论说，尽管对照组接受后续治疗的比例更高（61.7%），包括免疫检查点抑制剂(43.7%)，阿维鲁单抗联合BSC依然显著延长OS，这一发现突出了在一线化疗后立即采用阿维鲁单抗而非等待疾病进展的获益。

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研究结论

最后，研究者得出结论，对于一线化疗后疾病未进展的尿路上皮癌患者，与单独最佳支持治疗相比，阿维鲁单抗维持治疗联合最佳支持治疗显著延长了总生存期。

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特邀点评

温机灵，上海市同济大学附属东方医院泌尿外科。

副主任医师，医学博士，美国圣母大学访问学者。学术任职：上海市医学会泌尿外科分会青年委员，上海市泌尿外科临床质量控制中心质控督查专家，上海市浦东新区医学会泌尿男科专业委员会委员。擅长泌尿系肿瘤腹腔镜手术、前列腺增生及泌尿系结石微创手术。

JAVELIN Bladder 100研究作为一项重磅研究，在ESMO年会期间同步发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，这也是近年来免疫治疗在尿路上皮癌取得的突破性进展的一个缩影。

转移性尿路上皮癌的一线治疗是以铂类为主的化疗，近年来，免疫治疗也取得了突破性的进展。但在临床工作中，往往会碰到以下问题：1、免疫治疗效果确切，甚至已有研究表明其可作为转移性尿路上皮癌的一线治疗，是否无需化疗直接免疫治疗？2、在化疗之后是否需要其他治疗方案维持治疗？3、免疫治疗和化疗是同时进行还是序贯进行？从这项研究中，我们可以得到很多的相关信息。

KEYNOTE 052研究（Pembrolizumab单药）、IMvigor 210研究（Atezolizumab单药）、Imvigor 130研究（GC联合atezo/联合安慰剂/atezo单药，1:1:1随机）均对免疫检查点抑制剂作为转移性尿路上皮癌的一线治疗进行了探讨，单药治疗ORR率均达到23%左右，但在Imvigor 130研究中，标准的GC治疗方案或者GC联合atezo方案，其ORR率达到44%和47%，因此，笔者认为，GC方案仍然是治疗转移性膀胱癌的基准治疗，如果患者可以耐受以铂类为主的化疗，首先应该对患者进行化疗。临床工作也发现有的转移性膀胱癌患者不用化疗而直接采用免疫治疗（非铂类不能耐受原因），其疾病进展迅速。JAVELIN Bladder 100研究取得成功，其入组选择（在标准GC方案化疗4-6个周期后，疾病无进展的转移性尿路上皮癌患者）也是其中一个因素。

而在化疗之后，患者采取哪种治疗方案维持，这是医生和患者共同关心的。JAVELIN Bladder 100研究表明，在标准GC方案化疗4-6个周期后，患者尿路上皮癌无进展，继续使用阿维鲁单抗（avelumab）维持治疗，与对照组相比，中位OS显著延长（21.4 vs 14.3个月)，总体人群的死亡风险降低31% （HR，0.69; 95% CI: 0.56~0.86; P=0.001）。因此，在标准的GC方案化疗有效的情况下，应该继续采用阿维鲁单抗（avelumab）维持治疗，可以给患者带来更好的益处。

免疫治疗和化疗是否可以同时进行？我们可以在Imvigor 130研究中看到，GC联合atezo/atezo单药两组患者，其3-4级的治疗相关不良事件发生率分别为81% vs 15%；除了临床试验研究，在临床工作中，也有这种同时进行的尝试，但部分患者出现了较大的副反应。从理论上说，化疗具备广泛的免疫致敏作用，并可耗尽免疫抑制细胞，如化疗和免疫治疗同时进行，可能会出现毒性累积或交叉耐药，影响患者安全性和疗效，另外，对医生也是一种挑战。因此，在JAVELIN Bladder 100研究中，一线化疗末次给药后，间歇4-10周，再使用免疫检查点抑制剂进行序贯维持治疗，可增强抗肿瘤活性，同时避免潜在的相互作用，安全性得到提升，这种治疗方案也是目前临床上最为安全的方案之一。

参考资料：

1# Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma [published online ahead of print, 2020 Sep 18]. *N Engl J Med*. 2020;10.1056/NEJMoa2002788.

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