牛俊奇教授：原研药走出国门，艾米替诺福韦(TMF)以实力纾解CHB临床治疗难题
引言：在今年亚太肝脏研究学会(APASL)年会上，HS-10234-301（恒沐®）研究数据精彩亮相。受试药物艾米替诺福韦（TMF），不仅是全球第二个替诺福韦前药，更是中国第一个原研的替诺福韦同类药，这不仅是研究者们八年心血积累的结果，也标志着中国临床研究的不断崛起与发展！
为帮助学界和业界同仁及时了解肝病新药临床研究的最新动态，共同探讨肝病新药研发的热点难点问题，加速并规范肝病创新药物临床应用，北京医药科学技术发展协会联合肝胆相照平台发起“研究者说”栏目，特邀TMF临床试验主要参与者，回顾研究历程，分享成功经验，畅谈未来方向。本期“研究者说”，吉林大学第一医院牛俊奇教授为我们分析TMF的特点及疗效，现整理精要如下，以飨读者。
靶向肝脏，TMF大有可为
牛俊奇教授：核苷（酸）类药物出现后，对乙肝的治疗起到了革命性的变化，主要药物有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦等，但拉米夫定和阿德福韦，因自身疗效和安全性的问题，已逐渐退居二线，现在一线推荐用药物是恩替卡韦和替诺福韦。
替诺福韦作为一线的抗病毒药物，效果很好，其副作用主要表现在药物的分子量较大，在经过肾小管滤过时会造成肾小管的损害，造成电解质吸收障碍，致使血液中的磷排出较多。血磷的下降，再影响骨骼代谢，进而造成少数患者出现肾功能损害和骨质疏松。
那么，如何克服这两个副作用呢？那就是设法让药物在肝脏细胞里的浓度较高，而在肾脏的浓度较低，靶向肝脏的药物由此诞生。首个靶向肝脏的药物是丙酚替诺福韦，剂量仅有替诺福韦的1/10，却可达到相似的疗效，它在肾脏的暴露量显著减少，致使肾脏、骨骼的副作用显著减轻。
豪森药业在此基础上进行进一步改良，采用了新化合物，形成艾米替诺福韦（TMF），TMF同样靶向肝脏，在肾脏的暴露较低，是全球第二个上市的靶向肝脏的核苷（酸）类似物。
研究充分，TMF表现惊艳
牛俊奇教授：在临床前研究阶段，豪森药业做了很多工作，接下来是探索在患者群体的疗效与安全性，这些工作都需要在I期临床试验中完成。很荣幸，吉林大学第一医院完成了TMF的Ib期临床研究，我们对高中低三种不同剂量进行摸索，将探索后的剂量用于III期临床，并与南方医科大学南方医院侯金林教授共同完成III期临床研究。
延伸阅读
牛俊奇教授团队TMF Ib期临床数据1发表于Aliment Pharmacol Ther上。
研究方法：将患有非肝硬化CHB但从未接受治疗的受试者分为三组（n=12/组），每组随机接受10、25或40mg的HS-10234（TMF），或300mg富马酸替诺福韦酯（TDF），每天一次，共28天。
研究结果：36名入选者中，33.3%为乙肝e抗原阴性，乙肝病毒（HBV）DNA平均水平为6.32-7.42 log10 IU/ml。
未观察到肾毒性和严重不良事件；所有的不良事件均为轻度或中度且非特异性。
使用10、25或40mg HS-10234和300mg TDF治疗28天后，血清HBV DNA的平均降幅分别为-2.70、-2.89、-2.72和-3.04 log10 IU/ml。HS-10234及其代谢物TFV显示出线性、剂量比例的药代动力学。
与TDF组相比，服用HS-10234的受试者外周血单核细胞中的活性TFV-DP浓度较高，大约增加2-11倍，而血浆中的TFV浓度较低（大约减少4.5-25倍）。
研究结论：在为期4周的疗程中，HS-10234耐受性良好。TDF和HS-10234在抑制HBV复制方面效力相当。HS-10234用于CHB治疗的推荐每日剂量为10-25mg。
从上述研究可看出，TMF靶向肝脏、安全性良好，中等剂量即可达到与TDF同等的疗效。
目前，TMF III期临床试验已经结束，现有的数据已经上报国家药监部门，并获得国家药监部门的批准，不过，后续还有很多工作要做。
我们希望对TMF进行长期观察，所以接下来，我们将在侯金林教授的带领下，启动长达十年的长期随访，以进一步肯定TMF的疗效和安全性。同时，我们计划开展非注册临床研究，对进一步扩大TMF的适用范围，进行积极探索。
从现有数据看，TMF与TDF的疗效基本相似，但在肾脏、骨骼的安全性方面，都更优于TDF。
延伸阅读
▪关键性III期临床研究48周结果表明，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性人群，TMF（恒沐®）组抗病毒疗效均非劣于TDF（韦瑞德®）组，达到了主要疗效终点。
▪基于2018AASLD的ALT基线标准，TMF组ALT复常率优于TDF组。
▪TMF组血生化应答率和血清学应答率均与TDF相似；HBeAg阳性人群中，TMF组FIB-4指数改善优于TDF组，两个人群其余肝纤维化指标在两组间相似。
▪TMF具有良好的安全性和耐受性，大多数不良事件的严重程度为1~2级，多可自行恢复。
▪TMF髋部和腰椎BMD自基线的百分比变化均显著优于TDF组，血清肌酐平均升高幅度显著低于TDF组。
▪TMF骨肾相关不良事件的发生率低于TDF组。
取长补短，TMF未来可期
牛俊奇教授：目前临床上常用的恩替卡韦和替诺福韦，疗效都很好，但恩替卡韦，服药要求比较严格，要在两餐之间服用，部分患者认为不太方便。此外，对于其他的核苷（酸）类似物经治患者，再换用恩替卡韦，容易出现耐药。换药治疗一年左右，部分患者仍无法达到病毒学完全应答。富马酸替诺福韦存在肾脏和骨骼的副作用。
TMF服用方便，其上市，一方面可以克服恩替卡韦耐药的情况，另一方面，可以克服替诺福韦肾脏、骨骼的副作用，适用于广泛的CHB患者人群，尤其适合年龄偏大，存在骨肾安全风险的患者。
政策支撑，原研药引领时代潮流
牛俊奇教授：当前我国新药研究总体形势非常好。以往我国药物的研发，绝大多数是跟踪国际研究。近年来，随着从事药物研发人员整体水平的提高，特别是药监部门的鼓励政策，推动我国创新性药物研究迎来黄金时代。
我国目前的绝大多数研究是引进再创新，或是在原有的基础上进行技术改造。我们相信，未来会有更多的中国原创新药问世，并走向世界舞台，我们跟踪研究的速度和步伐也会更快、更大。
专家简介
牛俊奇 教授
博士生导师 主任医师
▪吉林大学第一医院肝胆胰内科主任
▪吉林大学第一医院转化医学研究院副院长
▪吉林省肝病研究所所长
▪国务院特殊津贴获得者，中科院上海巴斯德研究所和北华大学特聘教授。
▪任吉林省肝脏病学会主任委员，吉林省传染病学会名誉主任委员，亚洲及太平洋地区肝病学会会员，欧洲肝病学会会员，美国肝病学会会员，中华医学会肝病学会、感染病学会委员。国家应急公共卫生事件专家吉林省专家组组长，吉林省暨长春市防控甲型H1N1流感专家组重症医疗救治组组长，吉林省暨长春市手足口病医疗救治工作专家组组长。
参考文献
1 Zhang H, Hu Y, et al. Randomised clinical trial: safety, efficacy and pharmacokinetics of HS-10234 versus tenofovir for the treatment of chronic hepatitis B infection. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Jan;53(2):243-252. doi: 10.1111/apt.16196. Epub 2020 Nov 28. PMID: 33249630.
