重庆医科大学附属第一医院:BMSCs通过分泌含miR-199a-5p的外泌体保护肾脏缺血再灌注损伤

骨髓间充质干细胞(BMSCs)在器官和组织损伤修复中发挥多种重要作用,主要通过有效的旁分泌活性实现,包括分泌细胞外囊泡如外泌体作为促进细胞间通讯的介质,并通过将其内容物传递给靶细胞来重新编程受体细胞。近日,来自重庆医科大学附属第一医院泌尿外科的研究人员发现,BMSCs通过分泌包含有靶向BIP的miR-199a-5p的外泌体来保护肾脏缺血再灌注损伤,并在再灌注的早期阶段抑制内质网应激。该研究发表于杂志The FASEB Journal上。

肾缺血/再灌注(I/R)损伤是急性肾损伤(AKI)和肾衰竭的主要原因,在全世界范围内造成高死亡率。此外,肾脏I/R损伤通常发生在各种临床条件下,如肾移植和低血容量性休克,随着异体移植肾移植率和AKI发病率的显著增加,I/R损伤发病率不断增加。尽管一些新兴的先进药物疗法可以部分解决这一问题,但与推荐的保守治疗和观察治疗相比,发病率和死亡率仍然很高。因此,对于患有肾脏I/R损伤的患者,迫切需要探索新的和安全的治疗策略。

骨髓间充质干细胞(BMSCs)是能够分化成间充质组织各种谱系的多能细胞。由于BMSC能够植入靶组织,因此BMSC是一种有潜力的再生疗法,用于治疗器官损伤,如心肌梗塞和肾I/R损伤。然而,越来越多的证据表明,与直接植入相比,BMSCs主要通过强效旁分泌作用修复受损组织,如分泌细胞外囊泡,包括外泌体。最近,某些研究表明BMSCs通过分泌外泌体来预防肾脏I/R损伤,但是各种潜在的机制及其这些影响作用特征很少被研究。研究人员发现,BMSC诱导的肾脏I/R损伤修复效应具有时间依赖性。因此,在本研究中,研究人员进一步研究了骨髓间充质干细胞对肾脏I/R损伤作用的方式、机制和时间依赖性。

外泌体是纳米囊泡,其直径范围为30-150nm,来源于大多数细胞中的多泡体。外泌体的膜成分来源于质膜中的脂筏微区。新出现的证据表明,外泌体作为介质促进细胞间通讯,并通过将其内容物(包括蛋白质、脂质、DNA、mRNA、miRNA和长链非编码RNA)传递给靶细胞来重新编程受体细胞。此外,miRNA是外泌体的重要组成部分,在调节靶细胞中发挥不可替代的作用。miRNA是小的保守RNA分子,主要通过降解相应的mRNA或抑制翻译过程来影响基因表达。一些研究揭示了包裹在BMSCs外泌体(BMexos)中的miRNA在肾脏I/R损伤中的调节作用。然而,各种miRNA靶向的潜在机制是多样的和复杂的。因此,迫切需要进一步研究BMexos的作用及机制。

内质网(ER)被认为是调节细胞内稳态的关键细胞器,并且与蛋白质的易位和转录后修饰、钙稳态和脂质生物合成密切相关。然而,当大部分蛋白质错误折叠并积聚在ER腔内时,ER维持的细胞内稳态受损被称为ER应激,这通常发生在应激条件下,例如缺氧和钙耗竭。为了应对ER应激,未受折叠的蛋白质反应(UPR)由磷酸化的PRKR样ER激酶(p-PERK)、IRE1a和ATF6途径激活,触发细胞内稳态重建。一些报道已经证明了ER稳态在肾脏中的关键作用,并且ER应激通常涉及许多肾脏疾病,例如糖尿病肾病、AKI和肾纤维化。因此,需要进一步探索ER应激是否参与BMSC诱导的对肾I/R损伤的作用。此外,ER应激主要在病理过程开始时被激活。据报道肝脏再灌注后6小时明显诱发ER应激。考虑到BMSC诱导的保护作用具有相似的时间依赖性,研究人员推测ER应激可能与BMSCs对肾脏I/R损伤的作用有关。

在本研究中,研究人员探索源自BMSC的外泌体(BMexos)对肾缺血再灌注(I/R)损伤影响的时间依赖性以及与再灌注时间相关的潜在机制。研究首次在体外和体内发现,BMexos在早期再灌注阶段,特别是体外再灌注后4-8小时和体内再灌注后8-16小时可以保护肾脏免受I/R损伤。有趣的是,研究人员同时发现内质网应激在体外和体内给予BMexos后具有相似的时间依赖性。此外发现在BMSCs中丰富的miR-199a-5p以时间依赖性方式转移到肾小管上皮细胞(NRK-52E)中,并通过靶向BIP显著抑制I/R诱导的ER应激。与miR-199a-5p过表达的BMSC共培养后,会抑制ER应激并进一步保护免受I/R损伤。与miR-199a-5p敲低的BMSCs共培养显著增加ER应激并逆转BMexos诱导的保护作用,并且NRK-52E中的siRNA-1098沉默BIP抑制了这些作用。该研究表明,在早期再灌注阶段给予BMexos可显著预防肾脏I/R损伤,而ER应激与这种保护效应密切相关。该研究提供了在肾脏I/R损伤的早期再灌注阶段的新治疗策略。

参考文献:Wang C, Zhu G, He W, Yin H, Lin F, Gou X, Li X. BMSCs protect against renal is chemia-reperfusion injury by secreting exosomes loaded with miR-199a-5p that target BIP to inhibit endoplasmic reticulum stress at the very early reperfusion  stages. FASEB J. 2019 Jan 14:fj201801821R. doi: 10.1096/fj.201801821R.

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