鼻子如何通过外泌体对抗吸入细菌的感染 | 哈佛最新发现
吸入细菌激活了免疫系统的新机制
图片来源：Massachusetts Eye and Ear
免疫系统可以保护我们免受细菌的感染。然而，如何抵抗通过鼻子进入呼吸道的细菌的感染，这在很大程度上仍然是一个谜。
马萨诸塞州眼耳医院的研究人员发现了一种涉及外泌体的新机制，它发挥两种保护作用。它们攻击细菌并沿着气道将保护性抗菌蛋白质从鼻子前端传递到气道后部，避免细菌更深入地侵入人体，从而保护其他细胞。这项名为“Exosome swarms eliminate airwaypathogens and provide passive epithelial immunoprotection through nitric oxide”的研究近日发表于Journal of Allergy and ClinicalImmunology（JACI）杂志（影响因子：13.258）上。
“类似于踢大黄蜂窝，鼻子会在第一个标志细菌侵入时释放出数十亿个外泌体进入粘液，通过自然、有效的防御杀死细菌并在整个气道中武装细胞”马萨诸塞州眼耳医院和哈佛医学院耳鼻喉科副教授，该研究通讯作者Benjamin Bleier博士说。“这几乎就像这群外泌体在细菌到达之前在气道后部细胞内进一步接种微生物疫苗。”
通过以前的工作，该研究小组已经注意到，鼻腔细胞中的蛋白质也存在于患者的鼻粘液中。该团队想知道这些蛋白质为何以及如何从细胞移动到鼻粘液中，故假设外泌体与该过程有关。他们试图确定吸入病原体的粘膜暴露是否会刺激防御性的杀微生物的外泌体群，这些外泌体也将抗菌物质递送给邻近的上皮细胞。他们发现鼻粘膜来源的外泌体（Nasal mucosa–derived exosomes, NMDEs）含有免疫抑制蛋白，能够快速向上皮递送。
为了研究这一点，研究小组培养了患者粘液细胞。然后，他们模拟了细菌的暴露，并测量了释放的外泌体的数量和组成。他们观察了在TLR4抑制剂存在下LPS（12.5μg/mL）刺激Toll样受体（TLR）4后的NMDE分泌。
当鼻子前部的细胞检测到细菌分子时，它们会触发一种叫做TLR4的受体，这种受体会刺激外泌体的释放。当发生这种情况时，会在五分钟内发生先天免疫反应。首先，释放到鼻子中的外泌体数量增加一倍。其次，在那些外泌体中，保护酶一氧化氮合酶的量也增加一倍。作为一种众所周知的抗菌分子，一氧化氮有效地武装每个外泌体以抵御细菌。通过使用ELISA和NO活性测定来测量外泌体一氧化氮（NO）合酶和一氧化氮的上皮细胞转移。用铜绿假单胞菌进行外泌体抗微生物测定。
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临床在体数据证实，患者受刺激后外泌体和抗菌分子的数量增加了一倍，并进一步表明这些刺激的外泌体在杀死细菌方面与抗生素一样有效。最后，研究表明，外泌体被其他上皮细胞迅速吸收，在那里他们能够“捐献”他们的抗菌分子。
体内和体外LPS暴露通过TLR4和NF-κB激酶激活抑制剂诱导鼻粘膜来源的外泌体分泌增加2倍，外泌体诱导一氧化氮合酶表达和功能增加2倍。LPS刺激使外泌体对铜绿假单胞菌的杀微生物活性增加了近2个数量级。LPS刺激的外泌体诱导自体上皮细胞中NO产生增加4倍，在接触后5分钟内转移蛋白质。鼻粘膜来源的外泌体蛋白质组的通路分析揭示了另外44种与NO信号和先天免疫功能相关的蛋白质。
这些发现不仅提供了有关我们免疫系统的更多信息。还揭示了一种新的药物输送技术方法，通过气道中的细胞来利用这种运输过程。更具体地，作为天然转运载体，鼻粘膜来源的外泌体可用于将吸入的治疗剂转移到沿上呼吸道的细胞，甚至可能转移到下呼吸道和肺中。“鼻子提供了一个独特的机会来直接研究整个人体呼吸道的免疫系统，包括肺。”Bleier博士说。
Key points：
LPS刺激使鼻粘膜来源的外泌体分泌和外泌体NO表达/活性均增加2倍。
TLR4刺激的鼻粘膜源外泌体赋予与粘菌素相当的直接抗假单胞菌活性。
TLR4刺激的鼻粘膜源外泌体将免疫保护性蛋白递送给其他上皮细胞，并赋予受体上皮细胞被动免疫。
参考资料：GEN
参考文献：
Angela L. Nocera, Sarina K. Mueller,Jules R. Stephan, Loretta Hing, Philip Seifert, Xue Han, Derrick T. Lin, Mansoor M. Amiji, Towia Libermann, Benjamin S. Bleier. Exosome swarms eliminate airway pathogens and provide passive epithelial immunoprotection through nitricoxide. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2018; DOI:10.1016/j.jaci.2018.08.046
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