【2017-37期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了10 篇分享给大家，其中8篇提供中文摘要。第1篇介绍了间充质基质细胞在对辐照损伤动物生存方面的改善作用，这个可能对临床治疗有很好的指导作用；第2篇则介绍了外泌体携带miRNA用于抑制肝癌的相关技术和效果；第4篇阐释了胎盘来源细胞外膜泡对母体心血管系统适应妊娠状态的调节作用。其余各篇报道都挺有意思，感兴趣的可以读读，大家各取所需吧。相关文章的原文都在论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。

1.      MesenchymalStromal Cell-Derived Extracellular Vesicles Provide Long-Term Survival AfterTotal Body Irradiation Without Additional Hematopoietic Stem Cell Support. 间充质基质细胞衍生的细胞外膜泡在全身辐照后无需额外造血干细胞支持即可提供长期存活。 [Stem Cells]IF=5.90   PMID：29024236

摘要：间充质基质细胞（MSC）在组织再生中的治疗作用主要是基于生物活性分子的分泌。在这里，我们报道，小鼠骨髓来源的间充质基质细胞（mMSC）的放射防护作用可归因于从mMSC释放的细胞外膜泡（EV）。将mMSC衍生的EV移植到致死计量辐照的小鼠中，能够使小鼠长期存活，但是对受体的短期重建没有改善。重要的是，mMSC来源EV对辐照的救援是有效的，不需要额外的造血干细胞支持。在体外，我们通过使用基质细胞培养和集落形成测定显示这些EV对受辐照的造血干细胞的保护作用，而这一保护作用是不依赖于祖细胞的。标记的EV注射入全身辐照的受体动物后2小时内会经全身循环到达骨髓部位。我们进一步表明，EV会直接靶向长期重建相关的Sca-1阳性和c-kit低阳性干细胞，导致受体的长期存活。总的来说，我们的数据表明，EV是一种有效的一线治疗方案，可以对抗辐照诱导的造血功能衰竭，这也有助于缓解化疗和毒性反应引起的骨髓抑制。我们建议将MSC衍生的EV输注作为放射线损伤后的即刻高效治疗方案。

PS：这是一篇很有意义的报道，文章介绍了间充质干细胞来源的细胞外膜泡对辐照后动物的长期存活和系统重建具有十分可观的效果，而这些效果是不依赖于间充质干细胞的。细胞治疗总会让人联想到成瘤性的问题，虽然MSC可能不存在这方面的问题，但将细胞打入病人体内还是有点难以接受，而这篇文章利用的是MSC来源的细胞外膜泡，绕开了这一问题。大量的报道已经证实MSC的细胞外膜泡具有不错的修复和保护功能，这篇文章的主要意义在于它可能能够指导临床相关疾病如放化疗引起的骨髓移植等的治疗。

2.       Exosome- miR-335 as a novel therapeutic strategy in hepatocellular carcinoma. 外泌体 - miR-335可以作为肝细胞癌的新型治疗策略。 [Hepatology]IF=11.71   PMID：29023935

摘要：肝细胞癌（HCC）是一种常见且致命的癌症。大多数HCC病例出现在肝硬化/纤维化肝脏中，外界环境在肝癌发生中起着至关重要的作用。我们以前的研究表明，激活的癌相关成纤维细胞（CAF）和癌细胞之间存在着丰富的细胞间通讯。此外，细胞外膜泡（EVs）或外泌体也被鉴定为该细胞间通讯的重要媒介平台。最后，这些研究已经表明，EVs可以在体内携带miR，并将它们转运到癌症病灶。激活的肝成纤维细胞/星状细胞在HCC发展中发挥的确切作用目前尚不清楚。基于以前的研究，活化的成纤维细胞产生促进HCC的EV是合理的。在本研究中，我们揭示了星状细胞衍生的EVs 1）可以选择性高加载miR（miR-335-5p）; 2）在体外由HCC细胞摄取，更重要的是体内也可以被吸收; 3）可以在体外和体内向受体HCC细胞提供miR-335-5p;4）在体外抑制HCC细胞增殖和侵袭，在体内诱导HCC肿瘤的缩小。最后，我们确定了在用EV-miR-335-5p处理后下调的miR-335的mRNA靶标。本研究报告了HCC中的新型治疗策略，即星状细胞衍生的EV载有治疗性核酸并在体内递送。。

PS：开发治疗性的工程外泌体是目前比较火的一个方向，这篇文章的重点放在了针对肝癌的治疗性外泌体研发，文章利用肝癌相关成纤维细胞外泌体装载miR-335-5p来实现对肿瘤的抑制作用，这是一个很有前景的应用。

3.       Surfacefunctionalized exosomes as targeted drug delivery vehicles for cerebralischemia therapy. 表面功能化的外泌体作为脑缺血治疗的靶向药物递送载体。 [Biomaterials]IF=8.39   PMID：29040874

摘要：如何安全有效的进行药物运送是治疗缺血性卒中的主要难题。外泌体解决这一问题中具有很好的前景，作为内源性药物递送纳米系统用于治疗脑缺血，外泌体具有独特的特性，包括低免疫原性，先天稳定性，高递送效率和穿过血脑屏障（BBB）的能力。然而，外泌体较差的靶向能力限制了其临床应用。在这项研究中，我们将c（RGDyK）肽通过简单，快速的生物化学反应与外泌体表面缀合。在短暂大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠模型中，经工程化c（RGDyK）修饰的外泌体（cRGD-Exo）在静脉内给药后能十分理想的靶向到缺血性脑损伤区域。此外，姜黄素也被加载到cRGD-Exo上，并且我们发现这些外泌体的施用可导致对病变区域的炎症反应和细胞凋亡的强烈抑制。结果表明基于外泌体的缺血性脑损伤靶向药物递送载体是一个解决目前缺血性卒中药物靶向递送难题的可能方案。

PS：这是一篇工程改造外泌体用于药物递送的文章报道，文章中作者通过将特定肽与外泌体表面结合从而增加外泌体的靶向性，将这一系统用于缺血性卒中的动物模型治疗，并取得了一定的良好成果。进行外泌体药物载体研究的朋友可以关注一下。

4.       PlacentalNano-vesicles Target to Specific Organs and Modulate Vascular Tone In Vivo. 胎盘纳米膜泡靶向特定器官并调节体内血管内分泌。 [Hum Reprod]IF=4.62   PMID：29040541

摘要：人类怀孕期间发生剧烈的心血管适应过程，这包括妊娠前期总体外周阻力的显着降低。人胎盘不断释放可进入母体循环的细胞外膜泡，这些膜泡可能在母亲沟通中起重要作用。正常的妊娠人胎盘释放的纳米膜泡如何影响母体血管功能？对于这一问题，我们收集了正常妊娠人胎盘来源的纳米膜泡，并给予怀孕（D12.5）或非怀孕雌性小鼠。在暴露30分钟或24小时后，解剖所有主要器官用于成像（每个时间点为n = 7），同时解剖子宫和肠系膜动脉以进行造影（每个时间点n = 6）。还使用HMEC-1内皮细胞进行体外研究来分析胎盘纳米膜泡和内皮细胞之间的相互作用动力学。我们发现注射到怀孕小鼠24小时后，人胎盘的纳米膜泡定位于肺，肝脏和肾脏（n = 7）。怀孕小鼠在暴露于胎盘纳米膜泡30分钟，能够增加肠系膜动脉血管扩张反应，而暴露24 h具有相反的作用（P <0.05，n = 6）。这些反应是由NO合成酶抑制剂L-NAME影响的。胎盘纳米膜泡不影响来自非怀孕小鼠的子宫动脉或肠系膜动脉的功能。在体外胎盘纳米膜泡通过吞噬，内吞和细胞表面结合等方式与内皮细胞快速相互作用。这是首次报道胎盘纳米膜泡及其在体内的定位和对血管的影响作用。母亲心血管如何适应怀孕过程？这项工作提供了新的见解，并表明胎盘细胞外膜泡在妊娠过程中可能是重要信息传递者和调节器。

PS：一些新奇的实验也是hzangs经常推送的文章种类。这篇文章是将人胎盘来源的细胞外膜泡施加于孕鼠或非孕鼠来观察对母鼠生理的影响，主要关注了对心血管系统的影响，很有意思的发现，也揭示了妊娠过程中母体适应妊娠状态的可能机制及在这一过程中细胞外膜泡发挥的可能作用。

5.       TRPA1-FGFR2binding event is a regulatory oncogenic driver modulated by miRNA-142-3p. TRPA1-FGFR2结合能够促进癌症发生发展，星形胶质细胞外泌体来源的miRNA-142-3p调节这一过程。 [Nat Commun]IF=11.33   PMID：29038531

摘要：最近的证据表明，离子通道TRPA1与肺腺癌（LUAD）相关，但是其作用和作用机制仍然未知。我们以前的研究已经确定膜受体FGFR2通过其C-末端富含脯氨酸的基序介导的异常蛋白质 - 蛋白质相互作用驱动了LUAD的进展。这里我们报道TRPA1的N-末端锚蛋白重复直接结合FGFR2的C-末端富含脯氨酸的基序，诱导受体的组成型激活，从而促进LUAD进展和转移。此外，我们发现，转移到大脑后，TRPA1会被耗尽，这是由靶向TRPA1的mRNA的微小RNA（miRNA-142-3p）从脑星形胶质细胞通过外泌体转移到癌细胞引发的效应。这种下调反过来又抑制TRPA1介导的FGFR2激活，阻碍转移过程。我们的研究揭示了直接结合事件，并描述TRPA1锚蛋白重复在调节FGFR2驱动的致癌过程中的作用;据报道miRNA-142-3p。

PS：外泌体miRNA的文章，主要介绍了TRPA1能够与FGFR2相互作用并促进肺腺癌的发展和转移，脑转形成后星形胶质细胞来源外泌体携带的miR-142-3p又可以抑制TRPA1的功能。

6.       Matrixvesicles induce calcification of recipient vascular smooth muscle cells throughmultiple signaling pathways. 基质膜泡通过多种信号通路诱导受体血管平滑肌细胞钙化。 [Kidney Int]IF=7.68   PMID：29032812

摘要：在慢性肾脏疾病和终末期肾病患者中，动脉钙化进展的主要危险因素是已存在（基线）的钙化。在这里，我们通过基质膜泡诱导的细胞信号传导的改变测试了钙化的血管平滑肌细胞（VSMCs）是否会诱导相邻正常细胞的钙化。从慢性肾脏疾病大鼠的VSMC分离的基质膜泡与来自正常同窝出生的大鼠原代VSMC共培养。通过共聚焦显微镜证实受体细胞对膜泡具有细胞内吞作用。加入具有外泌体特征和低胎球蛋白A含量的细胞基质膜泡增强了受体VSMC的钙化。此外，只有细胞衍生的基质膜泡在受体正常VSMC中诱导细胞内钙离子浓度，NOX1（NADPH氧化酶）和抗氧化剂超氧化物歧化酶-2的增加。细胞内钙离子浓度的增加是由于内质网中钙离子的释放，部分归因于NOX1和丝裂原活化蛋白激酶（MEK1和Erk1 / 2）信号传导的激活，因为抑制两种途径阻止了受体VSMC内钙离子的增加。相比之下，从培养基中分离的基质膜泡对细胞内钙离子浓度或MEK1信号传导无影响，不诱导钙化。然而，尽管没有达到细胞基质膜泡水平，培养基来源的膜泡确实增加了Erk1 / 2。阻断NOX活性进一步抑制受体VSMC的细胞基质膜泡诱导的加速钙化，提示这种抑制的潜在治疗作用。因此，从钙化VSMC中添加细胞衍生的基质膜泡可以通过诱导受体VSMC的细胞信号转导和表型改变来加速钙化。

PS：比较专业的文献，主要介绍了肾病患者血管平滑肌钙化后对周围未钙化细胞的影响，研究思路和方法值得新进入外泌体领域的朋友学习和借鉴。

7.       TGF-βinduced PAR-1 expression promotes tumor progression and osteoclastdifferentiation in giant cell tumor of bone. TGF-β诱导的PAR-1表达促进骨巨细胞肿瘤的肿瘤进展和破骨细胞分化。 [Int J Cancer]IF=5.53   PMID：28670703

摘要：尽管蛋白酶激活受体-1（PAR-1）已被确认为许多癌症中的致癌基因，但是PAR-1在骨巨细胞瘤（GCT）中的作用很少被报道。 PAR-1在肿瘤诱导的破骨细胞发生中的机制仍不清楚。在本研究中，我们发现与正常组织相比，骨髓GCT中PAR-1显着上调，TGF-β在GCT组织中也过表达，并可以以剂量和时间依赖的方式促进PAR-1的表达。使用荧光素酶报告基因测定，我们发现TGF-β信号通路的两个下游Smad3和Smad4可以激活PAR-1的启动子，这可能解释TGF-β诱导的PAR-1表达的机制。同时，PAR-1也在GCT（GCTSCs）基质细胞的微膜泡中过表达，并可能通过微膜泡从GCTSCs转运到单核细胞。此外，GCTSCs中TALENs对PAR-1的敲除能在体外抑制GCT中的肿瘤生长，血管生成和破骨细胞发生。使用CAM模型，我们进一步研究表明抑制PAR-1能够抑制体内肿瘤生长和巨细胞形成。使用芯片分析，我们检测到一些参与破骨细胞发生的基因是PAR-1的下游可能部分解释了PAR-1在GCT中的机制。简而言之，这些结果揭示了TGF-β在PAR-1表达中的上游调控作用，及PAR-1表达促进骨的GCT中的肿瘤生长，血管生成和破骨细胞分化。因此，PAR-1可能是骨骼GCT的新型潜在治疗靶点。

PS：目前对骨巨细胞瘤的研究报道并不多见，这篇有第二军医大学发表的文章揭示了TGF-β在骨巨细胞瘤发生发展过程中对癌基因PAR-1的调控作用，同时阐释了PAR-1在骨巨细胞瘤中的可能作用。

8.       HIF-1-mediatedproduction of exosomes during hypoxia is protective in renal tubular cells. 在缺氧条件下HIF-1介导外泌体的生成并对肾小管细胞发挥保护作用。 [Am J Physiol Renal Physiol]IF=3.61   PMID：28679592

摘要：外泌体是由细胞产生和分泌以调节细胞间通讯的纳米级膜泡。对肾组织和细胞中外泌体的生产和功能研究仍然存在很大的空白。缺氧是肾脏中常见的病理生理状况。本研究旨在阐释大鼠肾近端肾小管细胞（RPTC）缺氧期间的外泌体生产情况，探讨缺氧诱导因子-1（HIF-1）的调控作用，并确定外泌体对ATP耗尽诱导的肾小管细胞损伤的影响。研究发现低氧不改变RPTC释放的外泌体平均大小，但以时间依赖的方式显着增加外泌体的产生。 HIF-1诱导二甲基草酰甘氨酸也促进外泌体的释放，而HIF-1的药理学和遗传学抑制消除了缺氧下exosome释放的增加。缺氧RPTC的外泌体对ATP耗尽后的RPTC凋亡具有抑制作用。在HIF-1α敲低细胞来源的外泌体中，该保护作用消失。这表明缺氧刺激肾小管细胞中的外泌体生成和释放。来自缺氧细胞的外泌体是保护肾小管细胞损伤的。 HIF-1介导缺氧时的外泌体生成，并促进外泌体的细胞保护作用。

PS：HIF-1促进缺氧条件下肾小管细胞细胞外膜泡释放的报道，以前也有一些报道认为缺氧条件对细胞外膜泡的释放起到促进作用。联想一下，也许肿瘤组织内部的低氧环境一样可能会在HIF-1的作用下使肿瘤细胞细胞外膜泡的释放增加，记得之前好像有类似的报道。

9.       Extracellularvesicles as novel therapeutics in hepatic failure. 细胞外膜泡作为肝功能衰竭的新疗法。 [Hepatology]IF=11.71   PMID：29023895

PS：这是对Stem Cells Transl Med杂志一篇文章的评论性报道。相关文章也是研究的MSC来源细胞外膜泡并发现这些膜泡可以对肝功能衰竭的小鼠模型起到保护和延长寿命的作用。

10.      Chasing bubbles for cancer diagnostics:Cancer researchers are pursuing membrane-bound microbubbles and exosomes as newdiagnostic tools. 追逐用于癌症诊断的小泡：癌症研究人员正在研究利用微泡和外泌体作为新的诊断工具。 [Cancer]IF=5.65   PMID：29045081

PS：综述性的文章，感兴趣读一读吧。

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