CFDA亮剑！进口药品境外生产现场检查剖析
一个游离在业务拓展和项目管理之间的制药小兵，做过研发外包、项目引进和技术转移。
中国是众所周知的药品大市场，具有强大增长潜力，全球每一家制药公司都希望从中分一杯羹。中国又是一个仿制药大国，对于国外高技术含量的创新药品，特别是针对医疗需求未被满足的疾病的治疗手段非常欢迎。在改革开放后的二三十年，中国给予优惠政策支持国外制药公司在中国注册和销售产品。截至目前，共有约4000件进口药品批件，而且更多的进口申请也在源源不断提交到药监部门，涉及国外大大小小上千家制药工厂，而且出现了很多新的生产工艺和检验方法，这都考验着监管机构的智慧。
药监部门对注册申请的研发现场以及上市后的生产现场进行定期检查是责无旁贷，然而面对国内5000家制药企业，药监部门的人手都已捉襟见肘，进行境外检查更需要大量财力，同时也对检查人员的技术水准和觉悟提出更高的要求，不仅需要了解国外的质量管理理念，要有过硬的专业技能，也要求有良好的外语水平以及优秀的跨文化交流能力，这样的人才更是难得。鉴于目前的国情，CFDA对进口药品实施境外生产现场检查的频率还处于低位，这就容易造成国外厂家抱有侥幸心理，对进口到中国的药品疏于按照法规进行合理的质量管理，也不积极履行生产和检验发生重大变更应进行补充申请的义务，使得我国药政部门无法及时掌握药品的确切情况，最终导致中国患者的用药风险上升。
鉴于此，CFDA在资源十分有限的情况下仍然在一步步推进履行监管职责。过去几年，总局食品药品审核查验中心在每年年初都会公布当年的境外检查任务，选取高风险产品开展有针对性的生产现场检查，包括生物制品、无菌产品（注射剂、滴眼剂、吸入剂、植入产品），以及按照中药管理的植物药。笔者整理了2014-2017年进口药品境外生产现场检查任务公告，并进行简单的分析。
在已经公布的126项检查任务中，剔除可以合并检查的三项（注射用阿糖苷酶α：临床申请与上市申请；单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液：上市后与再注册；人血白蛋白：上市后与补充申请），剩余123项检查任务，共涉及116个品种，其中包括前述高风险品种94个。在已经完成的84项检查任务中，有8个已上市品种因严重缺陷被国家局责令停止进口。由于这84项检查任务中有约半数是注册申请的研发现场检查，只对申请人公布现场检查结论，外人无法知晓，因此问题品种的比例应该更高。这也说明国家局按照风险评级选取生产现场检查品种的思路是正确的。
国家局公告责令停止进口的药品（2013年-至今）
上述12个产品中，标准桃金娘油肠溶胶囊（儿童型）和注射用还原型谷胱甘肽钠两个品种没有在境外检查任务公告中找到。总结后不难发现，禁止进口的原因集中在拒绝检查，生产地址或处方工艺与申报不一致或发生变更而未按规定申报，生产管理存在质量风险。前两类原因属于作弊行为，无疑是最让国家局痛恨的。
有3个品种需要重点提及。
首先是注射用达托霉素。注射用达托霉素是是一种天然产物，是一类新型的环脂肽类抗生素。在临床上用于治疗因需氧革兰阳性菌引起的感染。体外抗菌谱包括大多数与临床有关的革兰阳性病原菌。对耐抗生素的革兰阳性菌，包括对甲氧西林、万古霉素和利奈唑胺耐药菌仍有效，可以说属于抗菌最后一道防线的超级抗生素。原研厂家是美国Cubist公司，后来被默沙东收购。在2015年被责令停止进口后，又列入了2017年的检查任务，俨然成为重点关照的品种。这给了已经拿到生产批件的海正、恒瑞和华东这三家研发实力出众的国内公司以巨大的市场机会。
另一个产品是标准桃金娘油肠溶胶囊。标准桃金娘油肠溶胶囊，粘液溶解性祛痰药。适用于急、慢性鼻窦炎和支气管炎。亦适用于支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺部真菌感染、肺结核、矽肺等。并可在支气管造影朮后使用，以利于造影剂的排出。可以看出来，这是一种有广泛适应症的大品种，在国内属于独家品种。国内的代理商康维信主要依靠该品种，虽然还代理其他品种，但更多人还是认为这是一家单品种公司。2015年8月被责令停止进口儿童型产品，但有理由相信儿童型产品的问题也同样出现在成人型产品上。根据其官网公告，虽然在2014年12月提交了进口药品再注册申请，但在2015年4月到期后也一直没有批准续证，虽然利用了一次性进口药品批件，但在2016年3月到期后已经无法保证中国市场及时、持续供货。
最后一个是头孢泊肟酯。这里重点要说的是康利华咨询，这家成立于1998年的专业咨询公司，专注于药品及相关产品国内外注册，工厂车间设计与GMP认证，保健食品、医疗器械注册等，在国内是该领域的龙头企业。此前代理注册的头孢泊肟酯（阿拉宾度公司生产）被抽中列入此次境外生产现场检查名单。康利华咨询会同阿拉宾度公司相关负责人参加了境外检查通气会。但最终的结果是一再拖延检查，惹怒了国家局，导致直接拉黑。其根本缘由外人无法知晓，如果是申报与实际存在不一致或者生产现场存在重大缺陷，那真是直接打脸康利华。
最后附上2014年到2017年进口药品境外生产检查任务公告中列出的产品清单，供大家细细品味。又要啰嗦一句，国家局在2014年检查了勃林格殷格翰的盐酸氨溴索注射液，又在第二年检查了其子公司生产的盐酸氨溴索原料药，在此还是非常佩服国家局老师的严谨和执着。另外，细心的朋友还会发现从2014年开始仍然在2017年的清单上一个老赖品种，那就是利妥昔单抗注射液。
2014年进口药品境外生产现场检查任务公告
2015年度进口药品境外生产现场检查任务
说明：24,28~30原为 2014年检查任务，31为补充任务
2016年进口药品境外生产现场检查任务公告
说明，4，47；48为2015年检查任务；43为2014年检查任务；50为补充任务
2017年进口药品境外生产现场检查任务公告
说明：1~11为上一年度任务留转
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