从首个2.1类新药「艾酚福韦」看正大天晴的改良创新之路

新化药注册分类将2类新药定义为“境内外均未上市的改良型新药”，其中，2.1类新药定义为“境内外均未上市的，含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂”。

虽然2.1类新药设置了诱人的3年保护期，但要求具有明显临床优势，以至于新注册分类实施了很长一段时间仍无人问津，成为了新注册分类下最受冷落的品类。截至3月17日，也仅有1个2.1类新药申报，这个药物就是正大天晴在2016年11月24日申报的艾酚福韦。

从注册分类和药品名称推测，艾酚福韦应该是替诺福韦艾拉酚的改盐改构产物。随着新化药注册分类的实施、一致性评价、招标新政的出台，大家一度不看好改盐改构产品，作为国内领头羊的医药研发企业，正大天晴敢做首个吃螃蟹的人，想必是有备而来。

其实纵观天晴的产品线，改良创新也是其研发特色之一，目前的主力产品天晴甘美（异甘草酸镁注射液）、润众（恩替卡韦分散片）均可谓是成功改良的典范。下表是2004年以后正大天晴部分改良型化学药物的申请情况，可以看出正大天晴对于改良型药物颇有心得，改良方向涵盖了新复方、新增适应症、新剂型、新盐型、微创新等各方面。

正大天晴部分改良型化学药物

下面我从品种的角度看一下正大天晴改良的典范之作：

一

甘草酸制剂

甘草酸制剂是天晴肝病领域的主要产品之一，围绕甘草酸制剂良，正大天晴上市的主要产品包括强力宁（甘草酸单铵注射液，1987）、甘利欣（甘草酸二胺注射液和胶囊）、天晴甘平（甘草酸二胺肠溶胶囊）以及天晴甘美（异甘草酸镁注射液，2005年）。

对于甘草酸制剂的改良，天晴可谓用尽了办法。首先是异构体进行拆分，从甘草酸单铵到甘草酸二胺，再到异甘草酸镁，将α-体甘草酸含量不断提高，到异甘草酸镁时，其α-体甘草酸的含量首次提高到99%以上。

其次是剂型改造，，仅甘草酸二胺，正大天晴就有注射液、胶囊，氯化钠注射液、葡萄糖注射液，肠溶胶囊和粉针剂6种剂型。

接着是扩大适应症：异甘草酸镁注射液（天晴甘美）2005年首次上市，适应症为慢性病毒性肝炎。2014年该药物增加急性药物性肝损伤适应症，这使得该药物可应用于化疗导致的肝损伤，将该药物的使用范围从传染科进一步扩大到了肿瘤科和血液科。

就这样，正大天晴通过对甘草酸制剂的不断改进更新，使甘草酸制剂产品不断更新迭代，从1987年至今一直是公司主力产品，长盛不衰，天晴甘美（异甘草酸镁注射液）2015年销售额达22.56亿港元。

正大天晴甘草酸制剂产品销售额

单位：百万港元

数据来源：可免费查询的医药魔方销售数据库

二

恩替卡韦

恩替卡韦为百时美施贵宝开发的乙肝药物，是各大指南推荐的乙肝治疗一线用药，其峰值销售额达15亿美元。

百时美施贵宝博路定历年销售额

数据来源：可免费查询的医药魔方销售数据库

2010年，正大天晴在推出恩替卡韦的国内首仿润众 （恩替卡韦分散片）。润众规避了原研的工艺技术和制剂专利，属于恩替卡韦的剂型改造产品，注册类型为旧化药分类5类（改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂）。

正大天晴润众历年销售额

数据来源：可免费查询的医药魔方销售数据库

另外，公司还按照旧4类（改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基）申报了马来酸恩替卡韦片，并在2012获CFDA批准。

三

替诺福韦

替诺福韦是乙肝领域另一款重磅核苷类抗病毒药物，与恩替卡韦同为乙肝一线治疗用药，由Gilead开发，2008年以艾滋病治疗药物进入中国，2013年在国内获批乙肝适应症。

正大天晴不仅申报了富马酸替诺福韦二吡呋酯片仿制药（6类+3.4类，6类为HIV适应症，3.4类为乙肝适应症），还对替诺福韦二吡呋酯进行了改良，申报了替诺福韦双特戊酯这样的1.1类微创新品种以及替诺福韦卡尼汀片这样的1.5类复方制剂。

不过3.4类在申报生产时不幸遭遇临床自查核查而被撤回。反应迅速的正大天晴，在3月份撤回后，迅速做完BE在10月份按照新注册分类4类进行了申报，但仍遗憾与首仿失之交臂（见：替诺福韦首仿的上市疑云）。

不过正大天晴还是留了后手，在2016年11月申报了2.1类改良型新药艾酚福韦，不知道能否延续甘草酸制剂和恩替卡韦的成功，成为新化药注册分类下上市的首个改良品种？