潜力无限！第13届药物开发年会上披露的First-in-class在研新药

靶向DNA修复蛋白的癌症治疗

靶向DNA修复途径已被验证为一种新型的非常有前途的癌症治疗策略。目前，国内外均有较多的相关药物研究。然而，靶向DNA修复蛋白质却非常具有挑战性。来自OHSU的肖相树（xiangshu xiao）发现了核纤层蛋白在DNA修复中的新作用，并开发了靶向核纤层蛋白以抑制DNA修复的First-in-class小分子抑制剂。

肖相树1998年本科毕业于北京医科大学，师从上海药物所白东鲁教授获得硕士学位，此后在普渡大学获得博士学位。目前主要进行 CREB介导的基因转录 和核纤层蛋白作为癌症治疗靶标的研究。核纤层蛋白（LMNA，LMNB1，LMNB2和LMNC）是一种V型中间丝状物，它们在内部核膜下形成核膜。除了支持核形态的结构性作用外，它们还通过机制不明的方式呈现信号功能。由于缺乏直接调控核纤层蛋白的化学工具，导致核纤层蛋白信号传导机制的阐明受到阻碍。

肖相树的研究团队正在利用反向和正向化学遗传学策略来鉴定核纤层蛋白的小分子调节剂。这些化合物将作为关键工具帮助进一步理解核纤层蛋白的信号传导功能，同时，也将成为开发用于衰老和癌症的潜在疗法。在发表的文献中显示： LBL1在MDA-MB-468细胞中具有更好的有效活性，通过靶向核纤层蛋白抑制乳腺癌细胞中双链DNA断裂（DSB）的修复，而对正常人类细胞没有毒性。

丝氨酸水解酶单酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制剂

丝氨酸水解酶家族包括250种不同的蛋白酶，它们在多种人体生理过程和疾病中起到关键作用。但是，目前只有针对3个靶点的药物获得FDA的批准。

Abide公司是一家专注于开发靶向丝氨酸水解酶超级家族成员的创新药物的公司。其在研的ABX-1431是First-in-class的小分子单酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制剂，单酰甘油脂肪酶（MGLL）是一种调节内源性大麻素2-花生四烯酰甘油（2-AG）的丝氨酸水解酶。 ABX-1431经口服给药在临床前物种和人中可以实现有效和选择性的MGLL抑制。在Tourette综合征（TS）的探索性1b期研究中，ABX-1431表现具有较好的耐受性，并且仅用药几个小时即可显现较安慰剂显著的效果。此外，亨廷顿舞蹈病，迟发性运动障碍和帕金森病等其他运动障碍以及严重强迫症（OCD）等行为障碍也可以作为后续适应症进行开发。

今年3月30日，Abide Therapeutics公司通过合作协议，转让给新基公司另外一种可同时靶向单酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MGLL)和脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)的小分子抑制剂ABX-1772的全球独家权益。

嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂

不同于以往文献报道，Nitor Therapeutics 公司CEO Shanta Bantia指出，嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂能够作为一类新的、First-in-class的口服小分子用于癌症的免疫治疗。PNP抑制剂通过调节内源性代谢物来激活免疫系统，PNP抑制剂通过增加内源代谢物鸟苷，激活TLR2,4和7。PNP抑制剂（NTR001）具有潜在的区分化和价值属性：1）与其他组织相比，在肿瘤微环境（TME）中发生的免疫激活更多（因为TME中由于鸟苷的增加，导致细胞凋亡和坏死水平提高），因此，相比其他免疫疗法常见的免疫相关不良反应的发生可能性较小；2）由于已经确定了人体的安全性和使用剂量，能够快速推进至临床；3）PNP抑制剂在临床研究中免疫激活的证据和免疫系统激活的概念已经在临床前的疫苗和癌症模型中得到确认。

在此次大会披露的First-in-class药物中，靶向DNA修复蛋白质的概念非常值得借鉴。靶向DNA修复途径导致合成致死已有多个药物上市，众多企业也纷纷扎堆进入，主要还是关注PARP抑制剂药物的开发。靶向DNA修复蛋白若能实现相同的治疗效果，无疑可以增加区分度。不过，鉴于靶向DNA修复蛋白研究手段的限制，又存在不小的挑战性。