CAR-T 疗法二十年和 Bruce Levine 的光辉岁月

2010年的一天，宾夕法尼亚大学的两位免疫学专家Bruce Levine和Carl June在焦急地等待着确认几位病人的治疗结果。

他们正在进行一种新型的抗肿瘤疗法的临床试验，三位已经无药可医的白血病患者参与了这项临床试验。

当拿到治疗结果的时候，他们发现经过单次治疗之后两名患者体内的肿瘤细胞被完全清除，第三位患者也产生了部分应答。这样的治疗效果让他们感到无比兴奋。

这种新疗法正是CAR-T细胞疗法：通过提取病人体内的T细胞，在体外进行编辑使其具有杀伤肿瘤细胞的能力，之后再回输至病人体内。

由左至右: Bruce Levine, 病人Bill Ludwig及他的妻子，Carl June。Bill是三位最早接受Levine治疗的病人中的一位。

此刻的Levine内心无法平静。过去十几年间，他和June一直承受着很多科学家的质疑，很多人并不相信CAR-T疗法的潜力，在上世纪九十年代以及本世纪初，CAR-T疗法一直是很冷门的领域。

尽管取得了临床试验的初步成功，但当时Levine以及June依然没有足够的经费进行后续的临床研究，因此他们做了一个大胆的决定，将已有的数据发表。

在2011年Bruce Levine团队把文章发表在《新英格兰医学杂志》之后 [ doi: 10.1056/NEJMoa1103849.]，CAR-T领域也迎来了爆发。

2017年8月，FDA批准第一款CAR-T产品Kymriah上市，用于25岁以下B细胞前体急性淋巴性白血病患者的治疗。很快，在2017年10月FDA批准了另一款CAR-T产品Yescarta上市，用于成人弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗。

CAR-T的下一个突破口在哪？

随着产品的获批上市，CAR-T疗法的先驱们也迎来了职业生涯的光辉时刻。而对于Levine来讲，他与CAR-T疗法的渊源，起源于多年前Levine在HIV领域的研究。

1992年，Levine还在读免疫学专业博士，他当时了解到Carl June在进行T细胞领域的研究，Carl June当时在合成生物学领域已经有了很大的影响力。Levine决定前往June位于海军医学研究所的实验室进行学术研究。

他当时的研究课题是培养健康的人免疫细胞，然后输入艾滋病病人的体内，试图重建病人的免疫系统。Levine最后也发现这种方式确实能够一定程度上提高病人免疫系统的功能。

但由于当时艾滋病治疗正在经历重大的变革，这种治疗方式与高效抗逆转录病毒疗法相比，确实没有多少竞争力。

然而June以及Levine当时却想出了另外一种研究思路：这种疗法是否能够用来治疗癌症，增强癌症病人的抗肿瘤免疫功能呢？其实关于这个问题，当时已经有了很多的研究。

虽然理论上来讲人体的免疫系统具有识别并且杀灭肿瘤细胞的能力，但肿瘤同样也会存在多种机制来抵御免疫系统的识别和杀伤作用。为了解决这些问题，Levine和June与一家公司Genesys合作，对T细胞进行改造，使其表达能够识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体 (CAR)，从而改变免疫细胞的特异性，使其能够杀灭表达相关抗原的肿瘤细胞。

对于CAR-T疗法而言，CD19确实是一个极其优秀的抗原，其实从某种程度上讲，也是CD19成就了CAR-T疗法的早期成功。但在实体瘤领域想要获得这样的成功却并不容易，因为很难找到一个像CD19这样理想的抗原。

除了抗原的问题，CAR-T细胞如何高效的浸润肿瘤也是实体瘤领域面临的重要问题。再者，肿瘤的微环境也可能会对CAR-T细胞的功能产生抑制作用。

Levine认为CAR-T领域的下一个突破将在多发性骨髓瘤领域产生，而攻克实体瘤领域的难题，需要全球科研工作者的共同努力。

与此同时，在血液癌症领域也仍然存在很多亟需解决的问题。比如虽然经过CD19 CAR-T疗法治疗之后一部分病人出现病情缓解，但很多病人仍然有可能出现疾病复发，因此Levine的团队也在寻找CD19之外的其他靶点以用于复发患者的治疗。

除了技术相关问题，由于CAR-T疗法是一种高度个体化的疗法，CAR-T产品的成本控制也是影响该领域发展的一个很重要的因素。

Levine认为通过优化CAR-T产品的制备过程能够降低制造成本，从而有可能降低CAR-T产品的价格，以使更多患者获益，因此Levine也在与多个研究中心合作，以优化CAR-T产品的制备过程。

生物医药领域的新技术很多，但想要把这些新的技术转化为能够让病人获益的新疗法却要面临重重困难。Levine一直很清楚他的科研之路并不会一路坦途，但他依然没有停下探索的脚步。

Bruce Levine是CAR-T疗法的奠基性人物之一。在今年10月29-31日召开的的2018国际细胞治疗上海峰会上，Bruce Levine将进行《T细胞免疫治疗的最新进展》的主题报告。