2021年10月8日，Relay Therapeutics公司公布了RLY-4008（一种高度选择性的 FGFR2 不可逆和口服小分子抑制剂）的中期临床数据，旨在评估了RLY-4008在携带FGFR2改变的胆管癌和多种其他实体瘤患者中的疗效和安全性。
RLY-4008是第一个旨在选择性结合FGFR2以避免非同种型毒性治疗FGFR2改变的肿瘤患者的研究性疗法。FGFR2是一种酪氨酸激酶受体，在某些癌症中经常发生改变。FGFR2是FGFR家族的四个成员之一，FGFR家族是一组密切相关的蛋白质，具有高度相似的蛋白质序列和特性。临床前研究显示，RLY-4008在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标（包括FGFR家族的其他蛋白）影响极小，具有良好的抗脱靶特性。此外，RLY-4008在细胞和体内临床前模型中，表现出对已知耐药突变的强力活性。
厂家：Relay Therapeutics公司（RLAY）LY-4008目前正在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂（FGFRi）治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量（RP2D），以及评估初始安全性和耐受性。截至截止日期2021年9月9日，入组的49例患者中有48例存在原发性FGFR2 改变，其中大多数是FGFR2融合型胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种先前治疗，并且一些患者在基线时通过ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受9种不同的每日一次（QD）或每日两次（BID）剂量水平的治疗，范围从20 mg QD至70 mg QD和20 mg BID至100 mg BID。截至截止日期，治疗持续时间为4至45周。该研究结果如下：在未接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合胆管癌患者中，RLY-4008具有良好的早期活性，6例患者中3例患者获得部分缓解（PR），肿瘤缩小56%~83%。70%获得性耐药突变（n=10）患者的影像学肿瘤缩小和循环肿瘤DNA（ctDNA）完全清除，包括N550和V565突变，表明RLY-4008有治疗或预防获得性耐药的潜力。此外，在FGFR2融合阳性胆管癌以外的患者中也观察到早期活性迹象，6例患者肿瘤缩小，其中3例达到确认的部分缓解。接受治疗的所有患者中约有80%实现了放射学肿瘤消退；这在所有剂量水平、肿瘤类型和FGFR2改变以及先前接受FGFR抑制剂治疗的患者中均可观察到。截至2021年9月9日，在接受治疗的49例患者中，RLY-4008总体耐受性良好。在所有接受QD剂量治疗的患者中，只有16%的患者（均为1级或2级）经历了高磷血症，这种毒性在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。大多数治疗紧急不良事件为低级别不良事件且可管理。没有发生4级或5级不良事件。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的II期剂量。该试验的中期数据表明，RLY-4008是一种高度选择性的FGFR2抑制剂，其不受高磷血症（与抑制FGFR1活性相关）和腹泻（与抑制FGFR4活性相关）的脱靶毒性限制。RLY-4008的中期数据也显示了其对FGFR2突变的癌症患者的潜在临床益处，无论基因状态（融合、突变和扩增）、治疗线或肿瘤类型如何。
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