远离骨松，老当益壮 ——老年女性骨质疏松症的药物选择

流行病学数据显示，我国60岁以上人群骨质疏松症患病率明显增高，女性尤为突出[1]。骨质疏松性骨折作为骨质疏松的严重后果，有着较高的发生率：2018年国家卫生健康委员会公开发布的首个中国骨质疏松症流行病学调查结果[2]显示：50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2 %；50岁以上女性患病率达32.1 %，而65岁以上老年女性骨质疏松症患病率更是达到了51.6 %。与此同时，骨质疏松性骨折的危害巨大，发生髋部骨折后1年之内，20 %患者会死于各种并发症，约50 %患者致残，生活质量明显下降[1]。

从机制上来说，老年女性骨质疏松症一方面是由于增龄造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，导致进行性骨丢失[1]。另一方面，增龄和雌激素缺乏——尤其是女性绝经之后——使免疫系统持续低度活化，处于促炎性反应状态，诱导巨噬细胞集落刺激因子和核因子-κB受体活化体配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的表达，刺激破骨细胞，并抑制成骨细胞，造成骨量减少[1]。同时，老年人常见维生素D缺乏及慢性负钙平衡，年龄相关的内分泌系统功能减弱和体力活动减少，增龄和生活方式相关疾病引起的氧化应激等诸多因素均会促使骨吸收增加，骨强度降低[1]。
从治疗上来说，骨质疏松症可防可治。众多的研究数据和临床实践为老年女性骨质疏松症的治疗提供了丰富的临床依据。新的疗法和药物的问世可以有效防治骨质疏松症，预防骨折疏松性骨折的发生和再发，让老年女性享受安稳的晚年生活。
钙和维生素D

钙和/或维生素D缺乏是骨质疏松症的危险因素之一[1]。合理适量的补充钙和维生素D有助于减少骨丢失和降低骨质风险[1]。与此同时，对于患有骨质疏松和骨质疏松性骨折的老年人，应考虑在补充钙和维生素D的基础上进行抗骨质疏松治疗。

双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等，是目前临床应用最为广泛的抗骨质疏松药物[3]。注射使用的唑来膦酸可以减少其他口服双膦酸盐药物常见的胃肠道不良反应，而且显著降低新发骨折的风险。但除了胃肠道反应外，一过性发热，肌痛等流感样症状也是双膦酸盐药物的常见不良反应[1]。而且部分患者对双膦酸盐治疗存在禁忌，例如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等在肌酐清除率< 35 mL/min时禁用[1]。

特立帕肽

每天皮下注射特立帕肽同样可以降低老年女性（平均年龄69.5岁）椎体骨折和非椎体骨折的风险[4]。即使在≥75岁（平均年龄78.3岁）的人群中，特立帕肽同样可以有效地降低新发椎体骨折的风险[5]；然而非椎体骨折发生率的数据在特立帕肽治疗组和安慰剂组间并没有统计学差异[5]。

总体而言，特立帕肽的治疗较为安全：与较年轻的人群相比，较年长的受试者报告腹泻的频率更高，而白内障，耳聋，瘙痒和体重减轻的报告频率更低[5]。在临床实践中，特立帕肽需要每天皮下给药，而且特立帕肽同样不适用于肌酐清除率< 35 mL/min的患者[1]。

地舒单抗

地舒单抗已于今年获得我国国家药品监督管理局批准，用于骨折高风险的绝经后女性的骨质疏松症。地舒单抗是一种新型RANKL抑制剂，是RANKL的全人源化单克隆lgG2抗体，对人RANKL具有高度亲和力和特异性。该药物可阻止RANKL与RANK的结合，抑制破骨细胞的形成、功能和存活[6]。地舒单抗目前已被广泛收录于各类骨质疏松症诊疗指南[1, 7]。

地舒单抗的FREEDOM临床试验[8, 9]已经证实地舒单抗作为一种安全有效的干预措施，可显著降低老年女性（平均年龄72.3岁）的椎骨，髋部和非椎体骨折风险。进一步的研究[10]表明在≥75岁的女性人群中，地舒单抗依然可以显著降低髋部骨折的风险（图1），类似的研究[11]发现在≥75岁和＜75岁的不同组受试者中，地舒单抗均可有效地降低椎体骨折的风险（图2）；在≥75岁和＜75岁的受试者中，地舒单抗降低非椎体骨折的风险的作用相似（图3）[11]。

地舒单抗的耐受性良好，而且地舒单抗的治疗效果不受肾功能的影响[12]，因此地舒单抗是肾功能不全的老年患者尤其是不适用于双膦酸盐及特立帕肽治疗时的新选择。但地舒单抗禁用于低血钙水平的人群，如透析病人；用药时应严密监测血钙，必要时需补充钙和维生素D[7]。

结语

综上，目前临床上已有多种药物可用于治疗和预防老年女性的骨质疏松症。在医生的指导下科学地选择治疗方案是老年骨质疏松患者高质量生活的保障。但目前我国骨质疏松症整体诊治率均较低，接受有效抗骨质疏松药物治疗者尚较少，这一更宏观的问题需要患者、医务工作者和社会的多方面的重视和配合。

参考文献

[1] 夏维波, 章振林, 林华, et al. 原发性骨质疏松症诊疗指南 (2017) [J]. 中国骨质疏松杂志, 2019, 3): 281-309.

[2] 中国疾病预防控制中心慢病中心. 国家卫生健康委发布中国骨质疏松症流行病学调查结果 [M]. 北京; http://www.chinacdc.cn/gsywlswxx_9498/crbs/201812/t20181217_198289.html. 2018.

[3] JOHNSTON C B, DAGAR M. Osteoporosis in Older Adults [J]. Med Clin North Am, 2020, 104(5): 873-84.

[4] NEER R M, ARNAUD C D, ZANCHETTA J R, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis [J]. The New England journal of medicine, 2001, 344(19): 1434-41.

[5] BOONEN S, MARIN F, MELLSTROM D, et al. Safety and efficacy of teriparatide in elderly women with established osteoporosis: bone anabolic therapy from a geriatric perspective [J]. Journal of the American Geriatrics Society, 2006, 54(5): 782-9.

[6] LACEY D L, BOYLE W J, SIMONET W S, et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of denosumab [J]. Nature reviews Drug discovery, 2012, 11(5): 401-19.

[7] CAMACHO P M, PETAK S M, BINKLEY N, et al. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS/AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS-2020 UPDATE [J]. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, 2020, 26(Suppl 1): 1-46.

[8] BONE H G, WAGMAN R B, BRANDI M L, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension [J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2017, 5(7): 513-23.

[9] CUMMINGS S R, SAN MARTIN J, MCCLUNG M R, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis [J]. The New England journal of medicine, 2009, 361(8): 756-65.

[10] BOONEN S, ADACHI J D, MAN Z, et al. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2011, 96(6): 1727-36.

[11] MCCLUNG M R, BOONEN S, TÖRRING O, et al. Effect of denosumab treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteoporosis [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2012, 27(1): 211-8.

[12] BLOCK G A, BONE H G, FANG L, et al. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2012, 27(7): 1471-9.

沈洁 教授

  • 南方医科大学顺德医院院长，内分泌代谢科学科带头人

  • 主任医师、教授、博士生导师

  • 广东省“三八红旗手”、全国“敬佑生命”十佳科普影响力奖、“广东医师奖”获得者

  • 学术任职：

中国医师协会内分泌代谢分会  委员

中国保健协会糖尿病分会  副主任委员

广东省医学会内分泌学分会  副主任委员

广东省药学会内分泌代谢用药专家委员会  主任委员

顺德医学会  会长

  • 获得国自然、市重大课题、省级各类基金近20项，发表论文近200篇，担任教育部全国统编教材 副主编3部。

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