来自母体的“礼物”:微嵌合体
微嵌合体是由于某一个体的少量细胞转移到另一个体内所造成的,常见于怀孕,这时,母婴体内都会有少量彼此的细胞。微嵌合体现象最早发现于20世纪70年代,但是二十多年后,当研究人员研究这些交叉细胞的存活时间时,有了更惊人的发现。因为这些细胞是外来的组织体,理论上会受到身体的排斥。但是1996年的一项研究表明,女性在生育27年后,血液中仍然存在来自胎儿的细胞;另一项研究发现,来自母体的细胞在儿童到成年人身上都存在。而且,在许多组织中都发现了微嵌合细胞。例如,2012年,西雅图华盛顿大学的免疫学家Lee Nelson和她的团队在女性尸体的大脑样本中发现了XY细胞(来自男性胎儿)。
哺乳动物的胎盘可以保护受精卵,为胎儿源源不断地提供营养,直到胎儿高度发育后离开母体。但是,胎儿基因组有一半来自父亲,当母亲和胎儿通过胎盘进行组织和血供的密切接触时,母亲循环系统中的免疫细胞就可能将胎儿视为异己而加以排斥,引起免疫介导的自发性流产。
另一方面,胎儿只遗传了母亲一半的基因,母亲的许多抗原对胎儿来说也是异物,这些非遗传性母体抗原(NIMA)在胎儿的免疫系统更为成熟之后就可能被当做靶点,发生胎儿抗母体免疫反应。
但放眼普天下的哺乳动物,胎儿对NIMA普遍都存在免疫耐受现象。那么,问题来了,为什么NIMA特异性的免疫耐受在哺乳动物中如此寻常、如此长久,一直到动物成年后还有?
美国辛辛那提儿童医院的Jeremy M. Kinder等人认为,这其中的原因可能是母体的少量细胞通过胎盘进入了雌性胚胎,代代相传,把NIMA保留了下来。而这种母体微嵌合体在后代中诱导了稳定的免疫耐受,让后代不再排斥那些没有遗传到的母体抗原。
▲母体细胞(灰色)进入胎儿,在雌性后代体内诱导针对母体细胞上NIMA的持续的Treg细胞应答。
有性生殖意味着,后代有一半抗原从父亲遗传而来,没和母亲的免疫系统接触过。无胎盘脊椎动物的受精卵在母体外发育,没有这样的问题,但是有胎盘脊椎动物却必须要实现母胎耐受。最终,母体的免疫系统出现了一个关键成分——调节性T(Treg)细胞,可以特异性抑制免疫系统对异己的胎儿抗原作出免疫反应。有趣的是,母胎耐受是双向的。人们很早就观察到,胎儿能耐受自身没有遗传到的母亲基因产物。
美国明尼苏达大学医学院的Jared H. Rowe等人曾证实,母亲第一次妊娠期间产生的胎儿抗原特异性Treg细胞对再次妊娠有保护作用——当这些Treg细胞再次接触到来自父亲的胎儿抗原之后,它们扩增了。
Jeremy M. Kinder等的新研究明确指出,正是进入胎儿体内的母体细胞诱导了对NIMA的特异性耐受,这一过程由Foxp3+ Treg细胞介导。女性生殖道中的母体微嵌合体更显著,因此女性后代比男性后代更能耐受NIMA。而且,NIMA耐受的维持,调节NIMA耐受的Treg细胞的维持,都需要母体微嵌合体一直维持到个体成年。
表达NIMA的母体细胞植入胎儿体内后,如果这是一个女胎,那她以后长大成人,要是未来的配偶碰巧也有和她母亲一样的抗原,怀孕后她自己的身体就不会再排斥这些抗原,流产风险随之降低。
母体细胞穿过胎盘、植入胎儿,这些母体细胞静候时机,等胎儿出生后才恪尽职守,训练发育中的免疫系统对NIMA产生耐受。外祖母-母亲-女儿…,来自母体的细胞就这样代代相传,通过未被遗传的抗原让后代获得上一代的免疫力,体现了有胎盘哺乳动物强大的适应能力,让子孙生生不息。
但是,在男性后代中,母体微嵌合体并没有引起强烈的NIMA特异性的Treg细胞免疫反应。为什么?这是一个突显男女生理之别的现象,还是有望阐明自身免疫性疾病中观察到的性别差异?这个谜还有待科学家们去探索。
参考文献:Cell 2015;162:467-469