改变国人卒防治——访北京大学第一医院 黄一宁教授
人物简介
黄一宁，神经科专家。主任医师，教授，博士生导师。
1987年毕业于中国协和医科大学，获硕士学位。1984年至2002年在北京协和医院神经科工作，历任住院医师、主治医师、副主任医师、主任医师。2003年调任北京大学第一医院神经内科主任至今。1990年至1991年曾赴法国巴黎Salpetiere医院神经科进修。
黄一宁现任中华神经科分会常委、脑血管病学组副组长，为亚洲急性卒中专家组（ASAP）成员。他精通英文，熟悉法文，与国际临床神经病学界有广泛联系。曾受聘为德国乌尔姆大学、法兰克福歌德大学、德国哥廷根大学、德国萨拉大学、香港中文大学等国家和地区的高校客座教授、访问教授或访问学者。
2001年以来，黄一宁牵头开展了多个国家重大科研项目，如国家十五攻关项目《脑卒中综合规范临床（内科）诊治方案》、国家十五攻关专项《卒中后吞咽困难及吸入性肺炎的早期诊断》、卫生部临床重大专项《脑微量出血及基质金属蛋白酶研究》、国家十一五重大专项《脑血管疾病和耐药性病原菌感染的国际化新药临床评价研究技术平台建设》，以及国家自然基金委项目、首都发展基金、中德合作中心项目等。黄一宁在国际顶级专业杂志如《Lancet Neurology》《Neurology》《Stroke》等发表多篇有影响的文章，有些已成为专业经典引用文献。
作为负责人，黄一宁曾获得北京科委科学进步三等奖、中国医学科学院医疗成就三等奖、北京协和医院医疗二等奖等。目前他的主要研究方向是脑血管病的防治。
偶然发现国人卒中特点
脑卒中是脑内动脉狭窄、闭塞或破裂导致的脑血管意外。跟其他很多疾病一样，卒中在不同种族间也有差异——在中国人中，颅内血管狭窄更常见，而西方人则多表现为颈部血管狭窄，这一发现是黄一宁等在20世纪90年代中期率先提出的。
这一发现的过程充满了偶然和机遇，以及科技进步的推动作用。
1990年左右，多普勒超声设备开始出现并得到了应用。此前，在人的身体上，很难检查脑内的血管是否狭窄。虽然血管内造影可以实现这样的筛查，但血管造影毕竟是有创性的，风险较大，很难大规模用于人群，而多普勒超声的出现使得这种筛查变得简便易行。那时，黄一宁用这种设备做检查，发现有相当多的卒中病人有颅内血管狭窄，但当时的他并没意识到这有什么特殊意义。
1994年，黄一宁有机会到德国去进行短期交流，在看到德国医生们的多普勒超声检查结果时，黄一宁猛然发现，与国内常见颅内血管狭窄不同，德国卒中患者绝大部分都是颈部血管狭窄。比率上的巨大差异给了黄一宁灵感，他随即就此差异撰写了一篇论文，投到了神经科最权威的杂志《Neurology》，文章很快就被录用了。文章的发表使更多医生认识到了多普勒超声这种新的检测方法的易于应用，能在无创的条件下显示出检查部位的图像，这一新方法顺理成章地得到了普遍推广。
后来，其他学者所做的很多研究都证实了黄一宁所提出的这种差异，这些研究还证实，不单中国人，几乎所有亚洲人群的颅内血管狭窄都远比国外人群常见。
黄一宁说：“大约不到10%的国外卒中病人是颅内血管狭窄，而我们中国卒中病人有40%～50%都有颅内血管的狭窄。所以颅内还是颅外血管狭窄是中国人与外国人卒中的不同发病机制。”对于这种差异的原因，黄一宁解释道：“中西方饮食上的差异可能是其中一个原因。西方人群因为高蛋白高糖饮食，他们的动脉粥样硬化更常见。另一个可能原因是高血压的情况不一样。70%的国内卒中病人都有高血压，并且高血压的控制率并不是很好，所以这也可能是造成颅内这种细血管狭窄更多见的原因。而西方人群中动脉粥样硬化更多见，这和血脂、血糖的调整可能关系要更大一些。另外，西方人的心脏病是很多见的，心肌梗死的发病率要比我们中国人高得多。心脏的血管比较大，动脉粥样硬化比较多见，所以，可以想象到西方人颈部的狭窄多，心脏冠状动脉的狭窄也是多的。中国人群则主要是小血管狭窄更多一些。”
寻找更适于国人的卒中用药
由于国人卒中的特点不同于西方人群，更多见颅内小血管狭窄、出血，所以很显然，国际上推荐的用于卒中防治的经典药物阿司匹林对于很多中国病人并不适用。
阿司匹林能抗血小板聚集，和他汀类药物、降血压并称为传统卒中防治三大基石，这是被国际指南所推荐的，也是在国际上获得公认的。然而，面对本就常见脑出血的中国卒中患者，阿司匹林这种药物的抗凝作用显然会让中国病人的病情雪上加霜，造成出血范围进一步扩大。
很多中国医生都有这样的体会，明明按照国际指南的推荐，给卒中患者用了阿司匹林、降了血压、降了血脂，这应该可以预防患者卒中再次发作，但现实却是，很多病人的卒中仍然不止一次地反复发作。其根源或许就在于，国人的卒中有其不同于西方人群的特点，阿司匹林并不适用。
那么，哪种药物更适合中国的卒中患者？黄一宁开始了寻找，他最终将目光锁定在了西洛他唑上。
西洛他唑的作用机制与阿司匹林稍有不同。除了跟阿司匹林一样能作用于血小板外，西洛他唑还能起到保护血管内皮细胞的作用。研究已证实了它对闭塞性周围血管病变的疗效，并且这一作用已被国际指南认可、推荐，但西洛他唑却从未被用于脑卒中患者。一项日本研究曾比较了西洛他唑与空白安慰剂用于脑卒中的疗效，证实了这种药物的有效性。于是黄一宁想到，既然西洛他唑相较于安慰剂是有效的，那相比于阿司匹林又如何呢？
没有任何前车之鉴，能否成功还是个未知数，黄一宁下赌注似地决定开始研究。从2003年起，他用了三年时间细细思考试验设计，随后，开展了西洛他唑与阿司匹林在缺血性脑卒中二级预防中的应用研究（Cilostazol vs Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP），最终得出了足以改变国人卒中防治用药策略的结果——在预防缺血性卒中方面，西洛他唑的效果与阿司匹林相似，甚至更优，它的优势在于可减少脑血管出血的并发症，而西洛他唑减少出血的优势，使得它比阿司匹林更适用于亚洲人群。
在CASISP研究完成四年后，日本人进行了重复研究，得出了完全一致的结果，证实了黄一宁研究的可靠性。
2010年，美国心脏病学会发布的卒中二级预防指南对CASISP研究做了大幅介绍；在国内，2010年版的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》也介绍了CASISP研究结果；2012年，美国胸科医师学会颁布了新的抗栓治疗指南，其中就把西洛他唑作为一个最强级别（1A级）的推荐，用于缺血性卒中二级预防。就这样，在抗血小板药物上，在阿司匹林和氯吡格雷之外，又出现了第三个名字——西洛他唑。
对于西洛他唑进入国际指南，黄一宁谦虚地表示，“军功章”上不单是自己的功劳。他坦言，自己的工作只是一部分，“因为要进入一个国际指南，特别是强力的推荐，一定是多个多中心的研究，而不是一个多中心的研究，需要多个国家的、多个研究者的研究，而且只有做出来的结论一样，才能被指南所推荐。”
挑战脑出血治疗方法
脑出血的治疗极具挑战，找到一种能有效治疗脑出血的方法显得极为迫切。
2005年，黄一宁与悉尼大学阿尔弗雷德王子医院乔治全球健康研究院的Craig Anderson就脑出血的治疗一起讨论，他们争论的焦点在于降血压——血压应该降到多少才合适？降压的同时会不会给病人造成缺血的风险？为了解决这些问题，他们决定联合开展一项研究：急性脑出血强化降压试验（Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial，INTERACT）。INTERACT得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会的资金支持。
在这项中、澳合作研究中，黄一宁作为该项目的中方负责人，要负责整个试验的设计和整个中国区试验的管理。回忆起试验中的困难，黄一宁表示，最大的障碍就是怎么去制定降压治疗的目标，因为这没有先例，“任何东西都是根据自己的临床经验和以往的经验、证据，来设定血压应该降到什么水平是合适的。如果降得过度，病人可能就要缺血，病情可能会加重。所以这个设定是最难的。”
INTERACT将降压目标值定在了140mmHg。然而，消息一出就引来了诸多争议——按照当时在全球享有高度权威的美国心脏病协会的降压指南，病人的目标血压应达到180mmHg。黄一宁并没有把争议放在心上，他说：“作为医生，我们总是要不停地探索，寻找更好的治疗方法。”
2005年至2007年间，INTERACT试点研究在404例急性脑出血病人身上比较了降压到140mmHg和180mmHg的效果，其中，中国区贡献了400例病人。2008年，INTERACT初步结果发布，证实了血压降至140mmHg的安全性，并且还观察到了在这一血压水平下血肿得到了控制。这一结果刊登于2008年5月的《Lancet Neurology》上。
这项多中心研究的另一个障碍是质量控制。黄一宁说：“我们中国的临床研究在国际上以前是不太被承认的。这其中很大部分的原因是我们的研究质量控制不是太好。所以，一个成功的研究，除了设计要好、结果要好，质量也要好。一项研究做完之后，要让其他国家、不同的人可以重复得出来。INTERACT这项脑出血的降压研究难度比较大，因为我们覆盖的医院很多，而这样的情况下，质量控制是最难的。”INTERACT质量控制的成功之处就在于，悉尼大学和北京大学医学部共同设立了一个管理中心——乔治中心，由该中心来进行质量控制，达到了很好的效果。
正是由于过硬的研究质量，INTERACT初步研究结果被写入了2010年版的美国降压指南，获得了2B级的推荐。尽管这一推荐级别较弱，但黄一宁相信有了其后开展的INTERACT2的证据，下一版的指南肯定将有更大的改动。
INTERACT2涵盖更多病例——2800名病人，其中中国区贡献了约2000名病人，另外800名病人来自世界各地。在2013年5月的欧洲卒中会议上，INTERACT2公布了其研究结果，再次证实了140mmHg这个降压目标的安全性，并证实脑出血患者早期强化降压治疗可能会降低长期致残风险。这一研究结果同步在线发表于2013年5月29日的《New England Journal of Medicine》上。
黄一宁教授不无骄傲地说：“INTERACT现在已经是国际上公认的第一个，也是目前为止唯一一个药物降压治疗脑出血有效的研究。”
走出自己的特色之路
在黄一宁的带领下，他所在的北京大学第一医院神经内科选择了一条独具特色的发展之路——以北京大学的学术研究实力为依托，开发多种计算机软件、图像软件。
黄一宁说：“北京大学有很强的基础研究实力，我们跟工学院、化学院、信息学院都有很多合作。这样就把基础和临床、大学和医院紧紧拉在了一起。北京大学给了我们很多支持，比如从985工程中给予我们强力支持，我们也已经做出了不少的软件。”现在，他们合作开发的软件已经有三四个在申请专利，有些软件已获得了临床应用。
提起这些软件，黄一宁教授兴致勃勃：“比如说，中国人脑出血的前期改变是什么？我们不知道。大部分人只知道，本来好好的，一下子就脑出血了，然后做个CT看到脑出血。但是脑出血之前有没有小小的出血？现在发现是有的。”
这个小小的出血究竟有多大的作用？这要通过定量分析来研究严重程度。黄一宁和北京大学工学院合作，一起开发了一些软件，这些软件可以自动去计算微量出血的数目，他们甚至还去计算里面的含铁量是多少。这些对病人的病情预测和发病机制都很有帮助，现在已被应用于临床。
黄一宁还举例道：“颅内狭窄以后，脑内的供血情况怎么样？为此，我们设计了一个软件来看每条血管，看它们的灌注情况。现在我们又设计了一个软件，不单单是看灌注情况，还可以看脑细胞的氧代谢，看它‘喘气’怎么样。消耗的氧多就证明细胞的代谢高，表明细胞还活着。”
和北京大学一起开发的这些技术，让黄一宁带领下的科室逐渐发展出了自己的特色。黄一宁有着自己的信念：“我们不是在跟着国外做，而是要做自己的东西。”
病人给予的幸福
每当看到患者病情缓解、身体康复，黄一宁都倍感幸福。为此，他会心甘情愿地放弃休息、娱乐，乃至参加国际会议的机会。
一天夜里，病房里的一名患者突然停止了呼吸，黄一宁被叫来进行救治。他火速赶到病房，组织抢救病人。原来，这名患者脊椎动脉上的动脉瘤破裂了。一个通宵的抢救之后，病人的血管被堵住了。但抢救成功并非治疗的终点，还要密切关切病人的变化，随时准备处理各种情况。然而此时，黄一宁已经准备好了要去美国参加一个国际会议，已经订好了机票和宾馆。但病人的生命重于一切，黄一宁果断放弃参会，留下来观察这名病人。
果然，病人在后续的治疗过程中发生了一系列问题，眼底出血就是其中之一。眼底出血轻的话会致盲，重的话可能导致身体其他地方的出血，比如脑内出血，病人就会死亡。而黄一宁和同事们的认真投入，使得病人极小的改变都被及时发现、治疗，最终这名病人得以康复出院。
黄一宁对病患的这种感情源自他年轻时的经历。那时，他是一名插队青年，跟朴实的农村人的接触，让他真正能理解老百姓，知道他们求医路的艰辛。这种印象一直存留在黄一宁的脑海里，即便他成了医学专家也未能磨灭，心里装满了对病人的理解和同情。
医学道路上的成长
成为神经内科医生，对黄一宁而言纯属偶然。大学毕业时，一向动手操作能力很强的他填报了胸科、心脏外科作为第一志愿。保险起见，他将比较冷门的神经科作为第二志愿。没想到，神经科主任直接“抢”走了他。
“干一行，爱一行”，“行行出状元”，这是黄一宁的座右铭，他开始在神经科领域广涉猎、深钻研。
在黄一宁的医学生涯中，协和医院的工作经历让他受益良多。在协和，黄一宁做过住院医生、主治医生，整天都泡在医院，几乎每天都可以工作到11点、12点甚至是1点，就在医院病房里面看病人。如今回忆起这种经历，黄一宁依然觉得这是一种财富。
黄一宁坦言，现在，能出一篇大文章、能得到一份科研成果成了很多医生的追求，医生的时间有很多都投到看书、写文章上。但黄一宁始终认为，自己是临床医生，所谓临床就是要呆在病人的床边，看着病人，而不是整天看书，整天纸上谈兵、写论文。所以一直到现在，黄一宁都坚持，“培养学生要有责任心，要投入的是临床，是观察病人，这比写任何一篇文章都重要。因为如果不在病人的床边，发现不了病人的一些轻度症状。”就像上文提到的那个病人，如果没有注意到眼底的改变，等到他瞎了就不可逆了。但是如果你观察很仔细的话，很快就会发现异常，及时调整治疗，也许病人就什么后遗症都没有了。所以黄一宁认为，这对自己行医、对培养下一代医生，都是非常重要的。
外部环境的影响只是一部分，黄一宁内在的刻苦努力也是成就他医生生涯的重要因素。协和医院1993年以前的借书签上都可以找到他的名字，现在他办公室的书柜里还整整齐齐地码放着全套的英文版临床神经病学手册《Handbook of Clinical Neurology》，大多数人喜欢看中文专业书，而他独爱英文版。