促进肿瘤转移的因素及对策
随着年龄的增长，我们罹患肿瘤的风险越来越高，而且当这些肿瘤被发现时往往都是晚期。晚期很重要的一个特征就是肿瘤已经转移，也就是肿瘤在原发器官内转移或者转移到原发器官外的其他部位。那么，为什么随着年龄的增大，我们的肿瘤更容易转移呢？最近发表于国际期刊《自然》（Nature）上的一项研究探讨了这个问题。
该研究包含60名健康受试者，其中有30名年轻人（≤30岁）和30名老年人（≥60岁）。研究人员分别从30名年轻人和30名老年人血液中提取10%的血清，用于培养肺癌细胞（A549）和人乳腺癌细胞（HCC1806）。结果发现使用老年人血清培养的癌细胞大部分转化为间充质细胞，极性丢失且呈纺锤体状。进一步实验证实，与年轻人的血清相比，老年人的血清大大增强了癌细胞在肺部定植和形成转移病变的能力。
经过检测发现，老年人血清中有三种代谢物显著增高，其中有一种物质叫甲基丙二酸（Methylmalonic acid），英文缩写为MMA。MMA在年轻人的血清中浓度是0.5~1.5 μmol，而在60岁以上的老年人血清中是15~80 μmol。
图1
如果把老年人的血清打到接种了肺癌肿瘤的小鼠身上，发现这些小鼠的肿瘤迅速转移到了肺的另一个部位。如图2所示，如果在这些荷瘤小鼠身上打入年轻人的血清，没有出现转移的现象。但如果打了老年人的血清，就出现了明显的肿瘤转移。
图2：把老年人血清打入小鼠，肿瘤转移
而促进肿瘤转移的物质正是血清中明显增高的MMA。如果将MMA配成两个浓度（1 mM和5 mM）分别打进老鼠的体内，结果发现肿瘤转移明显加剧。如图3所示，将盐水（空白对照）打入小鼠，没有出现肿瘤转移的现象,打进1 mM或5 mM MMA，肿瘤明显转移了。所以它从另外一个角度证明，MMA的升高可以促进肿瘤转移。
图3 把高浓度MMA或者盐水打入小鼠
MMA为什么可以导致肿瘤转移呢？分析发现，打入MMA后，小鼠体内有两个蛋白质表达明显升高，一个是纤连蛋白，另一个是波形蛋白。这两个蛋白可以促进肿瘤细胞脱离细胞群，向远处迁移或转移。
图4：fibronectin-纤连蛋白，E-cadherin-钙粘蛋白，vimentin-波形蛋白
那么，到底是什么基因启动了这种转移呢？研究进一步发现，当MMA进入细胞以后，Sox4基因表达上调。Sox4基因被激活后转录为mRNA，经蛋白质翻译生成纤连蛋白，从而启动肿瘤迁移或转移。
图5
老年人群血清中的MMA进入到小鼠细胞后即启动了Sox4基因。Sox4基因并不直接导致肿瘤，而是让已经发生的肿瘤转移或迁移。它改变了我们的微环境，使之更适宜于肿瘤转移。
这个研究颠覆了我们对肿瘤的传统思维。过去我们认为肿瘤的风险因素，不论是肿瘤发生或转移，是由到一定年龄时（老年）的基因突变引起的。同时我们修复这些基因突变的能力变弱了，我们的免疫系统、监测系统和免疫控制系统都已经失灵，所以才会发生肿瘤。
另外一个刺激肿瘤发生的风险因素是环境，包括污染、辐射。环境污染在老年人身上堆积到一定程度时会诱发基因突变。而此时我们的免疫力和监测功能都下降，肿瘤就更容易生长和转移。
还有一个影响因素是饮食，比如说我们吃一些含有致癌物的有害食物也会导致肿瘤发生。
下面我们来详细了解一下MMA这个概念：
MMA是一种二羧酸，是琥珀酸的同分异构体，它并不诱导肿瘤发生，但是可以促进肿瘤的转移。它启动的基因与我们伤口的修复和愈合的基因非常相像。
图6：红圈：MMA所改变的细胞内的mRNAs；蓝圈：SOX4所诱导的基因改变
从图7可以看出，MMA首先启动转化生长因子β（TGF-β），继而启动了Sox4基因。
图7
研究发现，MMA启动Sox4基因的过程中需要先结合脂质（Lipid）（图8）。脂质来源于食物脂肪的代谢。这些脂质颗粒结合MMA，MMA才能进入到细胞，所以说脂质是一个帮凶。如果我们能做到低脂饮食，不摄入过多含有脂质的食物，就可以减少血液MMA进入细胞。对于老年人，特别是那些已经发现有肿瘤迹象的老年人，更要采取低脂饮食，应对肿瘤的发生。
图8
接下来我们来看MMA是如何生成的。实际上氨基酸进入我们人体后，会参与到一个叫糖异生的代谢途径。也就是说我们摄入的很多蛋白可以转变成糖。具体的代谢途径是：蛋白质代谢产生丙酰胺，它作为糖异生的前体结合辅酶（CoA），形成乙酰辅酶A，乙酰辅酶A羧基化后经一列化学反应形成甲基丙二酸。甲基丙二酸与辅酶A结合形成甲基丙二酰辅酶A。甲基丙二酰辅酶A在维生素B12的作用下，形成琥珀酰辅酶A。琥珀酰辅酶A是参与三羧酸循环的重要物质。
图9
三羧酸循环是我们人体内有氧代谢、能量供应的主要代谢途径。
我们机体的能量供应方式包括以下几个：
①激酶。我们在快速奔跑或冲刺的时候，激酶键的断裂导致ATP的迅速释放，供给我们能量。
②有氧代谢，即这里所说的三羧酸循环。它是糖、脂肪、蛋白质在人体内供应能量的主要方式。其中有一个环节就是琥珀酰辅酶A，而琥珀酰辅酶A是由甲基丙二酰辅酶A转化而来。如果琥珀酰辅酶A这个环节受到一定影响或者变慢的时候，那么甲基丙二酸就会在身体里堆积。
③糖酵解。
这三个代谢途径中最重要的就是有氧的三羧酸循环。当我们老年的时候，基础代谢变慢，如果还不锻炼身体，那么三羧酸循环就会受到一定影响，基础代谢率降低，使用甲基丙二酰辅酶A的能力就会下降，或者说效率下降，导致甲基丙二酸在身体里堆积。
如果理解了三羧酸循环，我们很容易去做一个推论，即加强锻炼，特别是有氧锻炼，可以让三羧酸循环在我们线粒体内运转起来，这样就可以把身体里的MMA代谢掉。MMA进入三羧酸循环，浓度自然就下降了。
这是一个非常有意思的研究。有一种病就是由于MMA堆积，导致在尿液中的排泄量过高引起的。这种疾病的原因是先天缺乏维生素B12，补充维生素B12以后，这个病就好了。而在该研究的老年人中，加入了维生素B12，并没有改变MMA的浓度，也就是说它不是维生素B12缺乏这种先天疾病导致的，它是人体整个代谢循环出现了问题。
小 结
这个研究颠覆了我们对于肿瘤发生和转移的传统思维，即它不仅仅是一个基因突变的问题，也不是环境（污染、辐射）或食用过多致癌物的问题，它是一个代谢的问题，是老年人特有的代谢现象——老年人中由氨基酸的糖异生作用产生的MMA在体内浓度升高以后，可以刺激肿瘤的转移。MMA先结合脂质进入细胞，随后启动Sox4基因，转录、翻译出一系列促进肿瘤迁移或转移的黏附蛋白（纤连蛋白、波形蛋白），最后导致肿瘤转移。
这是一个颠覆性的概念，同时也给我们提出了一些应对措施：
01
饮 食
要限制脂质的摄入。即限制高脂饮食和减少进食过多的动物脂肪。
02
运 动
加强有氧锻炼。MMA生成的琥珀酰辅酶A参与三羧酸循环，加快这个代谢过程，可以消耗MMA，避免在人体内堆积。MMA的浓度减少就可以降低肿瘤转移的风险。
我们每一个人都会变老，当我们不断衰老的时候，记住要避免高脂饮食，同时加强锻炼。告诉家里的老人，要选择低脂饮食，减少脂肪的摄入，同时要加强有氧锻炼，让我们的三羧酸循环启动起来，让三羧酸循环把我们促进肿瘤转移的物质MMA消耗掉。
参考文献：Nature 2020;585:283-287