探究干细胞五大特点：（四）趋炎性
干细胞是生命的起源细胞，凭借其自身特点和独特功能，已经在美容抗衰、疾病治疗等领域发挥重要作用，而本次抗击新冠肺炎的临床应用中，干细胞以出色的成绩，又让我们重新认识了它，更激起了大家对干细胞更多优势特点的好奇。
本系列撰文《干细胞的五大特点》，将带您继续深入探究干细胞临床应用价值的背后机理，从分子层面，探究干细胞自身特点：自我复制、低免疫原性、高活性、趋炎性、不成瘤等。干细胞凭借自身独特优势，在实际临床实践中发挥了巨大应用价值，并且拥有更为广阔的商业价值。
生活中的炎症无处不在，不同炎症会有不同的反应，有的是红肿，有的是发热，有的是疼痛，甚至，严重的会危及生命，比如新冠肺炎。
炎症是最常见，也是最基础的生化反应，大致可以分为急性（acute inflammation）和慢性炎症（chronic inflammation）。
急性炎症很常见，当我们的皮肤被刺破、划破时，不一会儿伤口就会“红肿热痛”，这是炎症的外在表现。那些在身体表面保护我们的组织，如皮肤、黏膜等，当被破坏之后，就会释放趋化因子，告诉免疫系统快来战斗。
急性炎症高效解决问题，战斗结束就走人，不产生长期后果。所以，可以认为急性炎症是好炎症。
而与之相反的慢性炎症，不能正确引导免疫系统分辨“自己”和“异己”，持续数月、数年甚至数十年，长期摧残身体细胞。喜欢窝里斗，还赖着不走，所以，可以认为慢性炎症是坏炎症。
△ 持续存在的慢性炎症，可能成为很多身体疾病的根源
这类坏炎症，便是干细胞大展身手的对象。在治疗克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、多发性硬化以及器官纤维化（肝纤维化）等炎症性疾病的临床研究和应用中，间充质干细胞均被报道可以抑制炎症，缓解疾病进展，展现良好的用药前景。
这便是干细胞4大功能中的免疫调节，也是干细胞目前临床应用最广泛的功能。免疫调节，调节的是免疫反应，也就是炎症。
这时候，就要夸一夸干细胞的又一大特点，趋炎性。干细胞的趋炎性特点，和免疫细胞的趋炎性是类似的，只不过一个帮助慢性炎症，一个帮助急性炎症。趋炎性是干细胞通过旁分泌机制，发挥免疫调节的先决条件。也是因为趋炎性强烈刺激干细胞重塑了组织微环境，才有利于发挥干细胞的再生功能。
下面，将从趋炎性的机制开始讲起。
01
微环境改变，是干细胞趋炎的原始动力
周边组织、细胞及其分泌的各种因子形成的，像摇篮一样保护着细胞的环境，就称之为微环境。
组织损伤之后，局部会表达很多种不同的趋化因子（chemokines）、黏附因子（adhesion molecules）、生长因子（growth factors）等信号分子（signal molecule），这些不同的信号，将原本的组织微环境，改变了，继而吸引间充质干细胞前往该组织。
趋化因子，主要负责干细胞由远及近迁移。
特定的组织分泌特定的趋化因子，并且通过趋化因子的浓度梯度，吸引带有趋化因子受体的细胞，定向前往该组织。以骨髓炎症为例，骨髓中含有较多的CXCL12趋化因子，CXCL12一般只和CXCR4受体相结合，因此常常在骨髓中发现带有CXCR4受体的干细胞存在。趋化因子受体，能够感知身体环境中趋化因子的浓度，并引导干细胞前往趋化因子浓度较高的地方。
△ 趋化因子受体轴介导干细胞向伤口归巢
doi: 10.1089/wound.2014.0579
黏附因子，主要负责干细胞由外到内迁移。
干细胞到达相应炎症组织周围的血管时，干细胞表面表达的黏附分子配体，比如VCAM-1（血管细胞黏附分子-1）和ICAM-1（细胞间黏附分子-1）可以和释放在微环境中的黏附因子-整合素（integrin）相结合，从而跨内皮细胞层，将干细胞从血管中拉至目标组织。
△ 白细胞和间充质干细胞外渗的多步模型
doi:10.1002/stem.2614
除了以上两大类信号分子，还可能有生长因子，比如PDGF-AB（血小板衍生生长因子）、IGF-1（胰岛素样生长因子）；炎症因子，比如TNF-a（肿瘤坏死因子a）、IL-8（白介素8）等，在其它迁移方面，共同参与促进干细胞的趋炎性。
△ 改善间充质细胞归巢的策略
doi: 10.1016/j.isci.2019.05.004
02
免疫调节，是干细胞趋炎的临床应用
大量研究表明，多种免疫细胞，比如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和自然杀伤性细胞等，都可以在间充质干细胞（MSC）到达炎症现场的时候被调节。比如，MSC可以通过分泌的TSG6（肿瘤坏死因子诱导基因6蛋白），抑制巨噬细胞和嗜中性粒细胞过度向炎症部位的浸润[1]。应用这种机制，MSC可以在迅速到达炎症区域之后，有效缓解心肌梗死、急性肺损伤和腹膜炎等急性疾病，避免可能带来的生命危险。
在炎症因子，比如IFN-g和TNF、IL1a的刺激下，MSC一方面，能够通过分泌趋化因子（CCL5、CXCL10），生长因子（TGF、HGF）以及抗炎小分子（NO、PGE2）等，抑制炎症反应及炎症相关细胞TH1和TH17、浆细胞、促炎性M1巨噬细胞、自然杀伤性细胞及中性粒细胞的迁移、增殖。另一方面，MSC也可以通过促进具有抑制过度免疫功能的细胞，如调节性T细胞和B细胞、抗炎性M2巨噬细胞，以及未成熟树突状细胞的产生。
间充质干细胞通过静脉回输，或者局部定点注射进入身体之后，可以循着趋炎性特点到达免疫紊乱的炎症部位。
截止到2020年初，世界范围内在ClinicalTrials官网上登记的MSC相关临床试验已经超过855项。其中，超过200项旨在为MSC在多种疾病治疗中的安全性和有效性做出初步评估的研究已经完成。
△ ClinicalTrials官网关于MSC的临床试验数据
初步的研究数据显示，MSC的治疗具有很好的安全性。临床上暂时没有应用间充质干细胞之后带来的严重不良事件。
03
干细胞趋炎，挽救更多新冠重症患者
新冠疫情爆发以来，虽然新冠肺炎本身是一种病毒自限性疾病，按道理经过一段时间的“支持治疗”，依赖我们自己的免疫系统，是可以得到恢复的。
但在支持治疗的过程中，最怕的就是免疫失去平衡之后的过激反应，即“炎症风暴”，它和慢性炎症这种坏炎症一样，是迷失了方向的免疫系统，甚至更严重，能让患者在一夕之间病情急转直下，引起死亡。
因此，新冠重症患者的病死率还是蛮高的。救治新冠重症患者的关键，就在于对抗炎症风暴。
△ 我国新冠爆发以来，干细胞治疗得到国家及政府支持并取得成效
如上图时间轴所描绘的那样，从一开始，干细胞就进入了治疗新冠肺炎的国家队，并逐渐展现了良好的效果。
由于间充质干细胞具有先天低免疫原性，还可趋向定位于炎症部位，那么通过直接接触，分泌可溶性因子作用于免疫细胞，调控炎症相关的细胞因子，减轻炎症反应，从而发挥抗炎的免疫调节功能。