ADA指南又更新了！对二甲双胍又有啥新说法？

指南再次肯定二甲双胍的一线治疗地位！
2020年9月，美国糖尿病协会（ADA）糖尿病医学诊疗标准又更新啦！
此次更新是聚焦2020年ADA糖尿病医学诊疗标准中“2型糖尿病血糖治疗的药物路径”章节（简称旧指南），通过在MEDLINE检索2018年10月~2019年9月的相关研究，结合最新循证证据，对治疗推荐进行更新[1]。
图1 2020年9月，美国糖尿病学会（ADA）糖尿病医学诊疗标准再次更新

那么，对作为降糖基石的二甲双胍，更新的ADA指南（简称新指南）又说了些啥？

肯定二甲双胍的心血管保护作用，

一线地位不变

新指南推荐大多数2型糖尿病（T2DM）在诊断时将二甲双胍作为首选的起始药物治疗[1]。二甲双胍单药可降低糖化血红蛋白（HbA1c）1%~1.5%，在没有禁忌症（如慢性肾脏病4~5期、重度心力衰竭、乳酸酸中毒病史）的患者中是有效和安全的[2-3]。在联合治疗中，钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、磺脲类等药二线药物均可联合二甲双胍治疗，临床中需根据患者特征和意愿、药物不良反应进行选择[1]。

除了降糖作用，更新的指南还肯定了二甲双胍的心血管保护作用[1]。UKPDS研究显示，二甲双胍组的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%[2]；UKPDS随访10年的研究显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，降低死亡和心肌梗死的作用也显著优于磺脲类和胰岛素[3]。

无论是T2DM的起始单药还是联合治疗，二甲双胍仍处于一线治疗地位。

否定二甲双胍与乳酸酸中毒风险的关系

旧指南认为，在某些情况下（如急性肾损伤）可导致二甲双胍在循环中的水平升高，乳酸酸中毒风险增加[4]。新指南则删除了这一论述[1]，目前，尚无确切证据支持二甲双胍使用与乳酸酸中毒有关[5]。COSMIC研究结果显示，使用二甲双胍的乳酸酸中毒发生率与其他降糖治疗无明显差异[6]。

二甲双胍主要以原形经肾小管从尿中排出，不导致肾脏损害，在部分估算肾小球滤过率（eGFR）下降的患者中也可使用[1，5]。

美国食品药品管理局（FDA）推荐eGFR≥30ml/min/1.73m2的T2DM患者可使用二甲双胍[1]。

国内建议根据患者的eGFR水平调整二甲双胍剂量：

  • eGFR≥60ml/min/1.73m2无需调整剂量；

  • eGFR在45～59ml/min·1.73m2之间需调整剂量，即通常起始剂量500mg或850mg，每日1次，最大剂量1000mg/天，分2次服用；

  • eGFR＜45ml/min·1.73m2时禁用[5]。

推荐使用二甲双胍缓释片，

可以减少胃肠道反应

消化道症状是二甲双胍常见的不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良等[5]。

新指南建议，若患者不能耐受二甲双胍普通片引起的胃肠道反应，二甲双胍缓释片可能是更容易接受的选择[1]。

二甲双胍缓释片是二甲双胍普通片的“升级版”，在有效降糖的同时，具有更好的胃肠道耐受性，且二甲双胍缓释片只需一天服用一次，可提高患者用药依从性[5]。

以中国新诊断T2DM患者为观察的前瞻性、开放标签、随机、多中心的CONSENT研究表明，二甲双胍缓释片（格华止XR）作为治疗药物，一天一次能降低1.6%的HbA1c，一天一次降糖疗效相较于二甲双胍普通片一天多次疗效相当，且依从性更高（96.6% vs. 94.6%）；而且，在胃肠道不良事件（1.58 vs. 2.27，P=0.006）与腹泻（1.21 vs. 1.84，P=0.027）发生频次（事件数/患者数）方面，二甲双胍缓释片均显著优于普通片[7]。研究中，一部分对普通片不耐受的患者转换为二甲双胍缓释片治疗后，胃肠道不良事件发生率显著降低[7]。

另一项同样以格华止XR为治疗药物的美国回顾性研究显示，起始用二甲双胍缓释片可使胃肠道不良事件发生率减少50%，腹泻事件发生率减少75%（图2），从二甲双胍普通片转换为二甲双胍缓释片的患者，胃肠道事件发生率较转变前减少50%[8]。

图2 起始二甲双胍缓释片可减少胃肠道不良事件发生
总  结
最新版的ADA指南再次肯定了二甲双胍的一线治疗地位，因其强效降糖且无低血糖风险、具有明确心血管获益证据。
二甲双胍安全性良好，不增加乳酸酸中毒风险，不损伤肾脏，在部分eGFR下降的患者中也可使用。
二甲双胍缓释片（如格华止XR）能显著减少胃肠道反应，能使更多T2DM患者遵循指南用上二甲双胍从而获得治疗益处。

参考文献:

  1. oyle-Delgado K, Chamberlain JJ, Shubrook JH, Skolnik N, Trujillo J. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment of Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2020 American Diabetes Association's Standards of Medical Care in Diabetes Clinical Guideline. Ann Intern Med, 2020 Sep 1.
  2. UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Effect of intensive blood‐glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes（UKPDS34）. Lancet, 1998, 352:854‐865.
  3. Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et al. 10‐year follow‐up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359:1577‐1589.
  4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2020[J]. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S1-S212.
  5. 母义明, 纪立农, 李春霖,等. 二甲双胍临床应用专家共识(2018年版). 中国糖尿病杂志, 2019, 027(003):161-173.
  6. Cryer DR，Nicholas SP，Henry DH，et al. Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC approach study. Diabetes Care, 2005, 28:539‐543.
  7. Ji L, Liu J, Yang J, et al. Comparative effectiveness of metformin monotherapy in extended release and immediate release formulations for the treatment of type 2 diabetes in treatment-naïve Chinese patients: Analysis of results from the CONSENT trial. Diabetes Obes Metab, 2018, 20(4):1006-1013.
  8. Blonde L, Dailey GE, Jabbour SA, Reasner CA, Mills DJ. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin, 2004, 20(4):565-572.
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