【AARC临床实践指南】住院患者气道清除药物治疗的效果(2015年)

雾化药物被用作气道清除治疗，以治疗各种气道疾病。这些指南是在系统回顾的基础上制定的，目的是与常规治疗相比，使用这些药物促进气道通畅是否能改善氧合和呼吸力学，减少呼吸机时间和ICU住院时间，和/或解决肺不张/肺实变。重组人脱氧核糖核酸酶不能用于住院治疗成人和儿童患者无囊性纤维化。不推荐常规使用支气管扩张剂来帮助清除分泌物。不推荐常规使用雾化的n -乙酰半胱氨酸来改善气道清除。对于患有神经肌肉疾病、呼吸肌无力或咳嗽受损的成人或儿童患者，不建议使用改变黏液生物物理特性或促进气道清除的雾化制剂。术后成人或儿童患者不建议使用黏液药治疗肺不张，术后患者不建议常规使用支气管扩张剂。在这些人群中，没有高水平的证据表明使用支气管扩张剂、黏液溶解剂、黏液动力学和新疗法可以促进气道清除。

介绍

清除粘液的有效性可能会受到衰老、吸烟、环境暴露、急性或慢性呼吸道疾病、吸入性损伤和外伤的影响。气道清除取决于纤毛搏动的协调性和力量，咳嗽峰流量，以及分泌物的体积和表面性质。各种雾化药物已被用来通过改变黏液的生物物理特性来改善气道清除。

推荐和使用呼吸道清除治疗药物是在呼吸治疗师的执业范围内。治疗应与患者的疾病和治疗目标相匹配。与药物使用和护理费用相关的潜在有害影响在这一决策过程中也很重要。治疗师必须熟悉支持使用气道清除治疗药物的证据。然而，几乎没有公开的证据证明这些药物的有效性。

该指南与Sathe等人的系统评价共同制定，是2013 AARC临床实践指南的补充。本指南的目的是为临床医生鉴别、选择和提供气道清除药物提供指导。本指南不包括对囊性纤维化患者的药物治疗，因为这已经得到解决。

证据评估

本指南主要关注无囊性纤维化(CF)的住院成人和儿童患者、有神经肌肉疾病(NMD)、呼吸肌无力或咳嗽障碍的成人和儿童患者以及术后成人和儿童患者使用雾化吸入药物进行气道清除治疗的有效性、有害影响和成本。我们试图确定是否使用这些药物改变了痰液的性质，改善了氧合，减少了呼吸机时间，减少了ICU住院时间，减少了再入院或急诊次数，改善了肺功能，提高了生活质量，或减少了感染频率。我们还试图确定哪些有害影响和并发症可能伴随这些药物的使用。表1列出了所考虑的药物。与非药理学气道清除治疗临床实践指南中描述的相似，没有高水平的证据。因为这些建议是基于低级的证据，因此我们未使用正式的准则制定流程。相反，这些建议是基于委员会的共识，并根据对文献和临床经验的系统回顾而得出的。系统的审查有助于解决问题，并确定潜在的有害影响。

无囊性纤维化的住院成人和儿童患者

创伤、吸入性损伤、病毒感染、哮喘、支气管炎和慢性阻塞性肺病可导致气道炎症、粘液分泌、水肿和气道上皮损伤，导致气流阻塞、空气潴留、肺不张，低氧血症和呼吸功增加可导致呼吸功能不全和呼吸衰竭，机械通气插管可进一步损害粘液清除。表1列出了几种常用于提高分泌物清除率的药物。这些吸入药物包括支气管扩张剂、稀释分泌物的黏液剂、减少炎症和粘液分泌的黏液调节剂以及有助于清除咳嗽的祛痰剂.

在这个系统的回顾中，我们发现来自随机对照试验(Rcs)的证据很弱，与常规治疗相比，不足以支持使用药物来改善气道清除率，改善氧合。减少呼吸机时间，减少住院时间，改变痰性质，改善生活质量，或改善呼吸力学。对儿科受试者的回顾性队列研究评估了肝素和N-乙酰半胱氨酸在机械通气烧伤受试者中的应用。单中心研究的结果表明，在受伤的前7天，每2小时交替使用1000单位的雾化肝素和3毫升20%的N-乙酰半胱氨酸，减少了重新插管、呼吸机时间的需要，儿童烧伤患者的死亡率。20名患有慢性支气管炎或哮喘支气管炎的男性受试者的随机对照试验表明，雾化吸入的N-乙酰半胱氨酸和异丙肾上腺素降低了痰粘度（主观评估），但肺功能或每日痰量无明显变化，本综述中的研究缺乏高水平证据，不支持这些治疗的建议。

其他团体的指导方针支持药物的使用如吸入短效和长效支气管扩张剂和吸入皮质类固醇对症状性慢性阻塞性肺疾病患者的症状缓解。然而，在黏液和气道清除方面，重组人脱氧核糖核酸酶不推荐用于非CF支气管扩张症患者。需要进行临床重要结果测量的试验，以确定CF以外的粘液活性药物的证据。

建议

（1）成人和儿童非CF型支气管扩张症不应使用重组人脱氧核糖核酸酶。

（2）不建议常规使用支气管扩张剂帮助清除分泌物。

（3）不建议常规使用雾化N-乙酰半胱氨酸来改善气道通畅。

患有神经肌肉疾病、呼吸肌肉无力或咳嗽受损的成人和儿童患者

呼吸系统并发症是NMD和呼吸肌无力患者发病率和死亡率的主要原因。分泌物潴留在这些患者中很常见，主要是由于无法产生有效的咳嗽。咳嗽有三个阶段：吸气期、声门闭合压迫期和收缩期这些元素的相互作用导致了功能性咳嗽和分泌物的排出。吸气和腹肌麻痹或虚弱可分别抑制足够的肺量和呼气流量的形成。患有NMD或卒中的患者也可能无法关闭声门以获得足够的胸腔内压力，或无法通过呼气道获得足够的吸气量。

咳嗽不全多见于许多原发性神经系统疾病和脊髓损伤，但患有脊髓损伤的患者也可能遭受粘液过度分泌和支气管张力升高。在颈脊髓损伤中，由于对肺失去交感神经而导致的副交感神经过度刺激导致损伤初期粘液的数量和质量异常。

虽然NMD保留了清除粘液的功能，但由于误吸或残留分泌物导致的慢性呼吸道感染患者可能会出现感染和炎症循环，损害纤毛功能，引起气道重塑，改变分泌物的物理性质。

婴幼儿胸壁不稳，功能残气量低，气道直径小，即使没有损害咳嗽反射的疾病，也为清除气道分泌物带来了额外的挑战。NMD或运动神经元疾病的存在增加了该人群肺部并发症、发病率和死亡率的倾向。

在这些患者中，没有发现任何质量的使用吸入药物来提高气道清除的随机对照试验或其他研究。尽管一些组织已经推荐了非药理学的气道清除治疗，但只有两个指南推荐使用吸入药物。脊髓医学协会的临床实践指南建议在其他治疗方法不足时使用黏液溶解剂治疗。这些指南还建议对粘稠的或脱水的分泌物使用等渗盐水，但没有文献支持或证据支持这两种建议。英国胸科学会建议对有NMD和顽固性分泌物的儿童使用雾化生理盐水，尽管这不是基于任何报道的证据。该建议包括使用预先剂量的支气管扩张剂以尽量减少支气管痉挛和确定患者安全性的初步试验。然而，美国胸科医师学会关于药物治疗的实践指南特别声明，根据大量的证据，这些药物不应用于促进NMD或功能障碍患者的气道清除。

建议

由于证据不足，不推荐使用雾化剂改变痰液物理特性或改善气道清除。

成人和儿童术后患者

接受手术的患者有术后肺部并发症的风险，包括肺不张、肺炎、气胸、胸腔积液、肺栓塞、ARDS、脓胸、肺疾病恶化和呼吸衰竭。这些术后并发症增加了手术的风险，尤其是心胸和腹壁手术。接受胸部手术（19-59%）的患者的发病率高于接受上腹部手术（16-20%）或下腹部手术（0-5%）的患者。据报道，多达90%的麻醉受试者出现肺不张，包括亚临床肺不张。它可以在手术后持续几天，除了引起低氧血症外，还会导致分泌物残留和肺炎。肺不张还可加重或触发急性肺损伤的发展。滞留的分泌物可阻塞气道，导致远端气体吸收和肺泡塌陷，是术后肺不张的原因之一。滞留的分泌物是要求粘液药物的主要原因。

在这篇系统综述中，我们发现在术后人群中只有2篇低质量的报告;都涉及到n -乙酰半胱氨酸的使用。每项研究的主要结果是肺不张的发生率。一个丹麦的RCT比较了术前口服n -乙酰半胱氨酸和术后静脉注射n -乙酰半胱氨酸的过程，以及在选择性上剖腹手术中使用生理盐水安慰剂的类似策略。作者发现在肺功能和肺不张的发生率方面没有差异。第二份报告描述了两项涉及腹部手术的研究。在第一项研究中，受试者每2小时接受气管内注射n -乙酰半胱氨酸，或接受生理盐水安慰剂。安慰剂组肺不张发生率为45%(9/20)，而研究组为10%(2/20)。第二项研究通过间歇正压呼吸装置比较气管内和雾化的n -乙酰半胱氨酸。两组肺不张发生率均为20%(4/20)。

建议

（1）由于证据不足，不能推荐粘液制剂用于治疗肺不张。

（2）不建议术后患者常规使用支气管扩张剂。

对身体和经济的有害影响

缺乏证据支持表1所列任何雾化药物的益处并不意味着它们的使用是良性的。药物或药物相互作用的副作用会导致发病率和死亡率。此外，服用对病人几乎没有好处或根本没有好处的药物会增加医疗费用，从而加重经济负担。

Sathe等人进行的系统综述中包括的许多研究要么质量差，不能作为结果变量报告损害，要么没有处理与介入剂相关的不良反应。制造商的包装插入是有益的，并解决常见的副作用和不良反应。卫生保健提供者应了解这些药物的相互作用，并评估病人是否有机会停止治疗。

恶心、呕吐、口腔炎、发烧、流鼻水、嗜睡、胸闷、支气管刺激，以及已知哮喘患者较少出现的支气管痉挛，这些不良反应都与使用雾化吸入n -乙酰半胱氨酸有关。在一项临床试验中，经气管内灌注的n -乙酰半胱氨酸与经间歇正压呼吸装置给药的n -乙酰半胱氨酸进行比较，发现注射部位出血是一种不良结果。这一事件是由于侵入性管理技术，而不是药物。

文献报道的沙丁胺醇和异丙托品的不良反应与生产厂家报道类似。表2列出制造商在包装插页中报告的不良影响。与使用异丙托溴铵有关的不常见的不良反应包括心动过速、心悸、眼痛、尿路感染和尿潴留。因为异丙托溴铵是一种抗胆碱能药物，不推荐用于窄角型青光眼、前列腺肥大或膀胱颈梗阻患者。虽然没有报告，但制造商列出了不良反应，如荨麻疹、血管性水肿、皮疹、支气管痉挛、声音嘶哑、口咽水肿、房颤、室上性心动过速和使用沙丁胺醇吸入溶液后的早搏。反复给药与血清钾减少有关。

尽管高渗盐水被推荐用于CF患者，但没有研究显示在其他住院患者群体中有效。研究表明，高渗盐水单次治疗（大多数研究使用3%）可引起支气管痉挛；显著降低FEV1（20%）和SpO2；增加正常肺组织和肺部疾病的血管通透性、中性粒细胞粘附和腺体分泌（神经源性炎症）。尽管使用激动剂进行了预处理，这些效应仍然可能发生。即使使用一种高渗盐水，其安全性也取决于使用激动剂的预处理、基线肺功能、之前过度使用短效2种激动剂、雾化器输出量、盐水浓度，以及治疗时间和频率。在给药前给药支气管扩张剂是很费时的，并且缺乏研究来确定使用这两种药物的外加剂的安全性、稳定性和有效性。

有证据表明，有机会在不产生不良健康后果的情况下限制医疗成本。护理路径、指南和/或协议的使用为护理人员提供了通过将治疗与患者需求相匹配来减少不必要的资源使用和提高患者护理价值的机会。当使用指南、方案或护理路径时，这些工具为药物的开始、滴定、评估和停用建立建议。在评估国家细支气管炎住院患者治疗指南的影响时，McCulloh等人在国家指南之后报告了结果因为细支气管炎是在两个学术医疗中心实施的。接受外消旋肾上腺素（17.8%对12.2%，P=0.006）或硫酸沙丁胺醇（81.6%对72.6%，P＜0.001）试验的儿童较少，指南制定后停止使用硫酸沙丁胺醇的频率较高（28.6%对78.9%，P＜0.001）。无哮喘病史的儿童皮质类固醇使用量随指导使用而减少（26.5%对17.5%，P＜0.001），这些工具的使用通过针对受益最多的患者的治疗干预提高了成本效益和护理协调性。

讨论

虽然有人说没有证据并不等于没有效力，即使在本系统综述中发现的薄弱研究也不支持在治疗或试图预防成人或儿童肺部并发症时使用支气管扩张剂或粘液药物。虽然从有效使用一些粘液活性介质来增强CF患者和非CF患者的气道通畅性可以推断出来，但迄今为止，这种方法不仅被证明是不成功的，而且在许多情况下是有害的。所有照料者都知道一个重要的格言，首先，不要伤害（primum non nocere（拉丁语）-首要不要伤害病人）。伤害有多种形式，包括身体伤害、浪费时间和金钱等资源以及智力伤害，临床智慧胜过临床证据。我们坚信，这些考虑应推动循证呼吸护理实践。

这并不是说，使用有效的粘液活性药物来改善气道清除和预防肺不张等并发症可能没有价值。然而，缺乏的是设计良好、具有适当动力的随机对照试验，其临床意义在于对现有和新型粘液活性药物的疗效进行测量，包括单独使用或与气道清除装置联合使用。

对未来研究的意义和方向

理论上，使用药物来改善气道清理应该是一个可接受的做法。然而，支持当前做法的证据极其有限。激动剂可增加健康受试者纤毛搏动频率，但对肺部疾病患者粘液清除的影响不显著。作为调节粘液的药物，抗胆碱能药物可能会减少粘液分泌，但证据表明无论有无肺部疾病，粘液清除都没有改善。一些有黏液活性的药物在CF患者使用时可以改善黏液清除，但是没有证据支持非CF性肺疾病患者使用这些药物。改善特殊情况下(如烧伤和吸入损伤)粘液清除的新疗法已显示出希望，但证据数量较少，在作出最终建议之前需要更多的调查。

缺乏高水平的证据对呼吸治疗师建议使用或不使用吸入药物改善粘液清除的能力有重大影响。临床决策应该基于病人的需求、对治疗的反应和潜在的伤害。未来的研究应该在受试人群、结果测量和干预方面进行仔细设计。