小儿结石病：当前的管理和未来
小儿尿石症的治疗包括药物和手术方法。治疗的主要目标是通过避免多次手术干预来防止结石复发。近年来，在医学诊断评估方案和外科治疗方面已经报道了许多创新。根据最近的报道，单一突变可能是造成更大比例肾结石的原因。这种病因特征有可能将结石预防的管理从代谢导向治疗转变为更具体的方法。此外，小型化的设备已在临床实践中得到采用。近年来，微创内窥镜手术是治疗小儿尿石症的首选。本综述旨在评估目前关于小儿尿石症内科和外科治疗方案的文献。我们还旨在概述未来小儿结石病诊治的进展。
前言
儿童结石病的发病率在全球范围内显着增加。小儿结石病在很多方面与成人结石病不同。降低重复手术干预率和保护肾功能取决于基于儿童代谢状况的医疗计划和基于儿童解剖结构的手术计划（1）。在过去的 20 年里，小儿结石病最重要的进展包括评估疾病的遗传基础以更好地了解病因、开发适合儿童体型的器械以及成功率高的微创内窥镜方法 (1-4)。本综述评估了目前小儿结石病的诊断和治疗以及预期的潜在进展。
方法和研究选择
对 PubMed 数据库和 Cochrane 图书馆中央搜索设施进行了全面搜索，重点是过去 20 年。在这篇非系统评价中，我们纳入了与儿童结石病的内科和外科治疗相关的原创文章。欧洲泌尿外科协会（EAU）/欧洲小儿泌尿外科学会（ESPU）指南也用于审查。单独的医学主题词关键词 (MeSH) 用于搜索词“医学治疗”（高钙尿症、低柠檬酸尿症、尿石症、诊断、医学治疗、代谢危险因素）和搜索词“外科治疗”（冲击波碎石术 [SWL]、经皮 肾镜取石术 [PNL]、输尿管镜检查、逆行肾内手术 [RIRS]、miniPERC、microPERC、腹腔镜和机器人结石手术、膀胱碎石术），并优先考虑循证研究。
流行病学
结石病的发病率受多种因素影响，包括种族、地理区域、社会经济条件和饮食习惯。尽管气候炎热和近亲结婚率高等原因与该疾病的流行有关，但遗传和种族特征会影响流行病学是公认的。位于肾脏和输尿管的草酸钙或磷酸钙结石在经济发达国家很常见，而含有尿酸铵的膀胱结石在发展中国家很常见。
风险因素
环境和代谢风险因素
与小儿结石病发展相关的最关键的风险因素是代谢问题。高钙尿症和低柠檬酸尿症是最常检测到的代谢问题 (5, 6)。导致尿量减少的临床状况（液体摄入不足、脱水、炎症性疾病等）可能会导致尿中溶质增加和不溶性晶体形成，从而导致结石形成。
结石形成的另一个危险因素是尿路感染。泌尿系统感染可能继发于泌尿系统先天性异常。此外，先天性梗阻性异常（输尿管肾盂交界处狭窄、后尿道瓣膜、重复畸形等）即使没有感染也可能因尿潴留而导致结石形成（7）。
饮食习惯也会影响结石的形成。饮食中钠摄入量的增加会导致尿钙排泄增加，从而导致结石形成。高蛋白饮食会增加尿中尿酸、草酸盐和钙的排泄，导致尿液 pH 值降低和草酸钙沉淀。过量的蛋白质摄入会降低尿柠檬酸盐水平，柠檬酸盐是最有效的结晶抑制剂 (8, 9)。近年来，对饮食的研究集中在肥胖对结石形成的影响上。然而，没有达成共识 (10, 11)。
儿童期结石的另一个特点是，不同年龄段的结石形成有不同的危险因素。新生儿期确定的危险因素包括新生儿重症监护病房住院史、早产和低出生体重 (12)。这一时期的其他风险因素包括使用肾毒性药物和利尿剂。此后，由于草酸盐的肠道吸收增加，慢性肠病成为危险因素 (3)。虽然儿童时期使用抗惊厥药（托吡酯）和癫痫儿童的生酮饮食可有效控制癫痫发作，但众所周知，它们会在 2 年后增加泌尿结石的形成 (9, 13)。
在发展中国家，膀胱结石含有尿酸铵的诊断很常见。它与动物蛋白和磷的消耗量减少以及维生素 A 缺乏症有关。在发达国家，有先天性脊髓异常或脊髓外伤史的儿童更常发现尿路结石。膀胱增大也是膀胱结石形成的已知风险因素。在这些患者中，尿潴留、细菌定植、粘液潴留和异物导致膀胱中主要形成鸟粪石 (13-15)。
遗传风险因素
最近的研究指出了遗传学在流行病学中的作用。发现小儿结石病常继发于单基因原因 (4)。然而，今天，只要没有发现表明存在显着的遗传易感因素，指南就不建议进行遗传研究。最重要的原因是成本高 (1, 4)。与遗传性结石病相关的最显着迹象是肾钙质沉着症或一年内结石复发 (14)。延迟诊断和治疗具有检测到的遗传易感因素的结石病患者会导致慢性肾功能衰竭的高风险。因此，临床医生了解遗传流行病学因素并做出诊断非常重要。表 1 总结了与小儿结石病相关的遗传原因 (4, 16)。
临床症状
临床症状因年龄而异。非特异性症状如易怒和哭闹是婴儿常见的首发症状。在学龄前儿童中，最常见的症状是非特异性的，例如非局部腹痛和恶心。学童和青少年通常会因肾绞痛寻求医疗建议 (1, 14, 17)。
肉眼血尿在儿童时期并不常见。轻微血尿和泌尿系统感染的迹象有时可能是唯一的阳性迹象。此外，结石排出期间可能的下尿路刺激可能导致排尿困难或与排尿相关的问题。当结石阻塞尿道时，可能会出现尿潴留或急性肾功能衰竭；然而，这在儿童中很少见 (7)。
诊断
代谢评估
每个接受结石病评估的儿童都应进行完整的全身和代谢评估。应询问儿童及其家庭的病史，以确定易感遗传因素以确定危险因素。首先应评估/记录先天性泌尿系异常的解剖状况，其次是饮食习惯、泌尿道感染和可能的结石病史。检查通过的结石样本对于诊断和治疗至关重要 (7, 14)。
实验室检查包括血液、尿和/或 24 小时尿液分析。评估血液电解质（钠、钾和氯）、血尿素氮、钙、肌酐、磷、碱性磷酸酶、尿酸、总蛋白、碳酸氢盐、白蛋白和甲状旁腺激素（怀疑高钙血症时）的水平 (1)。可以在现场尿液分析中计算钙/肌酐比值。在儿童中，该比率低于 0.2 是正常的。当大于 0.2 时，需要重复测试。如果在重复测试中仍然很高，则需要进行 24 小时尿液分析以进行高钙尿症检查。诊断方案还涉及尿培养。在 24 小时尿液分析中评估钙、磷、草酸镁、尿酸、柠檬酸盐、蛋白质和肌酐清除率的水平。建议在新鲜尿液中测量尿液 pH 值 (1)。如果怀疑胱氨酸尿症（硝普钠试验阳性、尿液中存在六方胱氨酸晶体或既往胱氨酸结石病史），应在 24 小时尿液中进行胱氨酸分析 (1)。评估代谢物的规范值因儿童时期的年龄而异。在评估期间应牢记这一点（表 2）（12、14）。
尿肌酐的排泄率告诉我们是否正确收集尿液。该值大约在 15 和 20 毫克/公斤之间。如果值高于或低于此范围，则认为尿液收集不正确 (18)。
成像方法
超声（USG）是小儿结石病的一线影像学检查方法。直接泌尿系统 X 射线可成功显示不透明的结石，例如钙性结石；然而，它可能不足以显示非透明结石，如尿酸结石和半透明结石，如胱氨酸结石。今天，低剂量非增强螺旋计算机断层扫描 (CT) 是检测泌尿系统结石的一种快速且安全的评估方法。CT 对于揭示将接受手术干预的患者的泌尿系解剖结构也很有价值。静脉肾盂造影不再是首选的诊断方法 (19-21)。
方法
在儿童中，防止结石复发与将其从泌尿系系统中清除一样重要。因此，必须确定导致结石形成的代谢条件。治疗的第一步是增加液体摄入量。诊断后，可以使用镇痛和解痉治疗来减轻疼痛。一般来说，无症状的小结石（<4-5 毫米）会自发排出。据报道，药物排出治疗可增加结石排出率。因此，与成人一样，可在儿童中使用促进结石排出的药物治疗（α 受体阻滞剂） (22, 23)。表 3 总结了小儿结石病的代谢评估、诊断和治疗算法。
医学治疗干预
草酸钙结石是由于钙（高钙尿症）和草酸盐（高草酸尿症）的过饱和或抑制柠檬酸盐或镁的水平降低而形成的。草酸钙的过饱和也与多发结石形成有关。一般来说，含有草酸钙的结石在儿童中很常见 (70%) (1)。
高钙尿症：
高钙尿症是与结石形成相关的最常见问题 (1)。在特发性高钙尿症中，通常无法检测到根本原因。尽管 45% 的患者有结石家族史，但很少检测到特定的基因突变。另一种类型是高钙血症性高钙尿症（继发性）。在高钙血症性高钙尿症中，由于骨吸收增加（甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、制动、酸中毒、转移性疾病）或胃肠道吸收过度（维生素过多症），血清钙水平升高 (5)。与 Bartter 综合征和 Fanconi 综合征相关的肾小管病也可能导致高钙血症 (14)。
治疗包括通过将每日钙量保持在正常范围内来限制钠的摄入量。低钙消耗被认为是结石形成的危险因素 (1, 14)。可以开始使用氢氯噻嗪和其他噻嗪类利尿剂。然而，长期使用可能会降低降钙作用。此外，它还可能导致低钾血症、低柠檬酸尿、高尿酸血症和低镁血症。应定期监测血液和血清水平。当柠檬酸盐水平降低或尽管其他治疗方案仍然存在高钙尿症时，可以开始柠檬酸盐治疗 (1)。
高草酸尿症：
只有 10% 的草酸盐是通过饮食摄取的。高草酸尿症可由遗传性疾病（原发性高草酸尿症）、肠道疾病（肠道高草酸尿症）或过量食用草酸含量高的食物（饮食性高草酸尿症）引起。原发性高草酸尿症是一种罕见的危及生命的遗传性疾病，由 AGXT、GRHPR 和 HOGA1 基因突变导致肝脏乙醛酸代谢的常染色体隐性酶缺陷引起。草酸钙晶体的增加可能会使尿液和肾脏过饱和，导致结石形成和慢性肾脏疾病 (1, 3, 14)。肠道高草酸尿症是一种独特的疾病，通常发生在脂肪吸收不良的情况下，例如短肠综合征、炎症性肠病、胰腺炎和囊性纤维化 (1, 3, 14)。治疗包括限制草酸盐的饮食摄入。其他饮食建议包括低脂肪饮食、保持足够的钙摄入量 (RDA) 和大量液体摄入。吡哆醇有助于降低尿草酸盐水平，尤其是在原发性高草酸尿症中。在治疗中加入柠檬酸盐有利于增加抑制活性 (1, 3, 14)。
低柠檬酸尿症：
柠檬酸盐通过直接与钙结合或抑制草酸钙和磷酸钙晶体的生长和/或聚集来发挥其抑制作用。低尿柠檬酸盐水平是儿童钙结石形成的主要原因之一 (30%–60%) (24)。低柠檬酸尿症是无症状的，与代谢问题无关。它可能伴随代谢性酸中毒、远端肾小管酸中毒或腹泻综合征。过量的蛋白质和盐消耗会导致柠檬酸盐水平降低。
柠檬酸钾用于治疗低柠檬酸尿症。柠檬酸钾的副作用包括非特异性胃肠道症状。高钾血症和慢性肾功能衰竭患者应谨慎给药 (1)。
胱氨酸尿症：
这是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是由于二元氨基酸（即胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸）的肾小管吸收缺陷导致的胱氨酸尿症。胱氨酸尿症见于所有尿结石病儿童的 2%–6%。胱氨酸在尿液中的溶解度低且依赖于 pH 值 (pH<7)。它可能伴随高钙尿症、低柠檬酸尿症和高尿酸尿症，导致混合型结石的形成。胱氨酸结石因其半透明结构而难以在 X 线平片中成像，SWL 因其结构坚硬而难以治疗 (1)。这些儿童结石复发的风险很高 (25)。
治疗包括增加液体摄入量，通过降低胱氨酸的饱和度和尿液碱化来增加其溶解度。目标是使用柠檬酸钾将 pH 值维持在 7.0–7.5 以上。在治疗失败的情况下，二线药物包括α-巯基丙酰甘氨酸和D-青霉胺。药物的副作用包括轻微的胃肠道不适（味觉和嗅觉减退）、发烧和皮疹。然而，对于严重的副作用，包括骨髓抑制、肾病综合征和表皮松解，应谨慎行事 (1)。
尿酸结石：
尿酸是嘌呤代谢的终产物。尿酸不溶于酸性尿液（pH<5.8）；因此，它会沉淀，导致尿酸结石形成。血清尿酸水平在家族性或特发性高尿酸尿症中通常是正常的。然而，以尿酸生成过多为特征的病理（例如，骨髓增殖性疾病和与细胞破坏相关的病理）伴随着高尿酸血症。高尿酸血症也与高蛋白饮食和嘌呤摄入量有关。尿酸结石是不透X线的。USG 和/或低剂量、非增强 CT 检查用于诊断和治疗计划 (1)。柠檬酸盐制剂用于治疗。目标是将尿液 pH 值维持在 6-6.5。在治疗失败或骨髓增殖性疾病的情况下，开始使用别嘌呤醇。使用别嘌呤醇期间可能会出现皮疹、腹泻和嗜酸性粒细胞增多 (26)。
感染性结石：
这些占小儿泌尿道结石疾病的 5%。尿路梗阻或功能异常可能导致变形杆菌、克雷伯菌和假单胞菌（称为产脲酶细菌）感染的发展。这些微生物会增加尿液 pH 值，导致鸟粪石（磷酸镁铵）和磷酸钙磷灰石过饱和并导致感染结石的形成 (15)。治疗的主要原则是治疗尿路感染和从系统中清除结石。应排除引起尿路感染的解剖或功能原因（1）。图 1 显示了尿路结石的宏观外观。
图 1. a-e
尿路结石样本。(a) Whewellite/Weddelite 结石，(b) 尿酸结石，(c) 胱氨酸结石，(d) Whewellite 结石，(e) Brushit 结石（照片来自 Bülent Önal，医学博士，教授的档案）
手术治疗
冲击波碎石术
根据 EAU/ESPU 指南，SWL 是大多数肾结石和近端输尿管结石的一线治疗方案 (1)。成功率在 59% 到 94% 之间 (2)。虽然SWL的成功受很多因素的影响，但最广为人知的因素是结石的大小。结 石越大，成功率越低，复治率越高。关于结石定位对无石率影响的一般观点是，SWL 对定位于肾盂和近端输尿管的结石比肾盏结石更有效 (27, 28)。我们的临床经验表明，对于<2 cm 的结石，肾内所有定位的成功率相同；然而，远端输尿管结石的 SWL 成功率降低 (29, 30)。使用列线图一起评估影响成功的许多因素。在诺模图中，Onal 等人(31) 报告了提高成功率的因素为 5 岁以下、结石负荷 <1 cm、结石的定位（肾盂或上盏结石；仅在女性中）、没有结石治疗史同一边，有一块石头。除了该列线图中包含的因素外，据报道，开放性结石手术史会降低 SWL 的成功率，尤其是在下肾盏结石 (32) 中。在 Dogan 等人开发的类似列线图中。(33), 结石的大小、年龄、性别、定位和同侧结石治疗史已被报道为决定无结石成功率的因素。随后的研究表明，这两种列线图可用于确定它们所在人群和其他地方性人群中 SWL 的无结石率 (33, 34)。
SWL 后的并发症发生率为 1.5% 至 35% (2)。最常见的并发症是肾绞痛和 石街。石街通常见于结石负荷高的儿童，使用 SWL 进行治疗 (35)。在 SWL 之前放置支架可减少石街的形成。除此之外，很少见到尿路感染、包膜下血肿和肾实质损伤。缺乏关于 SWL 对儿童肾脏长期影响的信息。少数研究表明，总体而言，它不会影响肾脏发育；有一项研究报告称，纵向肾脏生长受到负面影响 (36)。
在提供无石状态方面非常有效的微创手术选项降低了对 SWL 的兴趣；然而，微创技术和 SWL 的无石率相当。此外，SWL 的优点包括术后住院时间较短、检测到术后再入院率较低且更便宜（表 4）（1）。
*排除胱氨酸和尿酸结石；
EAU，欧洲泌尿外科协会；ESPU，欧洲小儿泌尿外科学会 (1)；PNL，经皮肾镜取石术；SWL，冲击波碎石术；RIRS，使用柔性输尿管肾镜进行肾内手术；URS, 输尿管肾镜
输尿管镜
输尿管结石可以应用输尿管硬镜（URS），其成功率为90%。与并发症发展相关的因素包括年龄、外科医生的经验、开口扩张、结石负荷和手术时间延长 (37)。输尿管软镜 是治疗近端输尿管和肾脏结石的合适方法 (38)。 在输尿管膀胱连接处或输尿管狭窄的情况下，输尿管软镜 手术到达结石或肾盏系统可能很困难。建议放置支架，手术推迟到下一个疗程。在手术过程中使用输尿管鞘为重新进入提供了便利，也有助于保护输尿管膀胱连接处。
肾内手术
输尿管软镜
据报道，与 SWL 相比，使用输尿管软镜(RIRS) 的肾内手术可能在更少的疗程中取得成功。决定 RIRS 成功率的因素包括结石负荷和定位、年龄和结石成分。在适当的适应症上执行程序的成功率在 87% 到 100% 之间。并发症发生率为 10%。它们通常见于具有脊柱异常和神经源性膀胱病史的年幼儿童 (2)。
预防并发症的第一步是使用根据儿童的年龄和解剖结构选择的器械进行软性或半刚性 URS。为安全起见，必须在手术前将导丝放入输尿管，并且必须使用直视进行操作和放置 (1)。由于水扩张是一种广为接受的方法，没有报告输尿管狭窄形成和反流发展的重大风险 (39)。与 URS 相关的最重要的并发症是输尿管损伤。手术后出现肾积水表明手术过程中可能存在输尿管损伤。这些损伤可能仅限于粘膜破裂，或可能发生穿孔。最严重的并发症是输尿管撕脱。在粘膜损伤、破裂和尿液外渗损伤中，建议放置支架并终止手术 (1, 2, 15)。
经皮肾镜取石术
PNL 仪器的小型化促进了其在儿科人群中的使用。文献中没有报告标准的鞘管尺寸，但普遍认为 24 Fr 以上的鞘管尺寸被定义为经典 PNL (2)。PNL 仍然是较大结石 (>2 cm) 的标准治疗方案 (1)。当作为单一疗法和单次治疗时，无结石成功率在 86% 到 98% 之间。增加疗程或治疗并结合 RIRS/SWL 可提高成功率 (28, 40)。最常见的 PNL 并发症是出血，10% 的患者需要输血。其他 PNL 并发症包括发烧和肾造口术区持续漏尿 (41)。儿童 PNL 并发症发生率为 27%。手术时间、鞘大小、中盏穿刺和部分鹿角石形成是影响并发症发生率的统计学显着参数 (42)。
此外，胱氨酸结石和感染结石需要多次穿刺，但结石成分不影响成功率（43）。PNL 对于既往有结石开放手术史的儿童也是一种有效的治疗方法。然而，由于该组结肠损伤的风险增加，建议在手术前使用 CT 评估解剖结构 (44)。临床分类可用于在 PNL 之前评估许多因素。其中之一是盖伊的石头评分系统。该系统可用于估计儿童的成功率。Guy 结石Guy 的评分系统分数增加与成功率降低有关 (45)。在使用抗凝剂期间不应进行 PNL。PNL 禁用于未经治疗的尿路感染和肾脏肿块 (15)。
膀胱碎石术
对于小于 2 cm 的膀胱结石，经尿道碎石术可在儿童并发症发生率最低的情况下取得成功。对于 >2 cm 的膀胱结石，不优选，因为尿道较小不允许有效治疗。对于各种大小的膀胱结石，可能首选经皮膀胱碎石术。多为大于2cm的膀胱结石首选。它可以很容易地在膀胱中进行，适用于各种尺寸的结石。经尿道入路可能难以进入尿道和控制好器械，这可能会延长手术时间并增加尿道损伤的风险。经皮方法是有利的，因为没有观察到尿道相关问题 (15, 46)。
未来概念
Medical aspect
文献报道儿童结石的 10 年复发率为 12%–56%。从医学的角度来看，通过对代谢问题的合理分析，可以预防结石复发。最近的研究表明，单基因原因在定义为特发性的结石中比已知的要高。这些研究表明，基因检测的有效使用将有助于儿童结石病的诊断。这样，按代谢评估分类的治疗方案也可以按遗传诊断（蛋白质缺陷）分类。此类分类可能有助于改进治疗方案 (4)。
手术方面
近年来设计的微型器械允许使用更小的肾镜进行 PNL。Mini-PNL (15–24 Fr)、ultramini PNL (11–15 Fr) 和 micro-PNL (<11Fr) 被认为可以最大限度地减少失血量并增加肾镜在小肾中的操作能力 (47)。与 RIRS 相比，micro-PNL 在 10 毫米至 20 毫米大小的结石中具有与 mini-PNL 相似的无结石率，但出血率更低，并且允许的疗程更少，这一事实引起了人们的注意。因此，这些方法可提供较高的无石率和可接受的并发症发生率这一事实表明，它们可能是 SWL 和其他微创干预措施的良好替代方案。此外，使用无管 PNL 方法的手术，主要是对 <2 cm 的无并发症结石患者，没有肾造瘘管或双 J 支架置入术或导管进入输尿管（48、49）。事实上，高功率激光设备的进步使我们能够使用这些微型仪器。即使在胱氨酸结石中，高功率激光设备也可以使用微型 PNL (2)。
在这些技术中，结石完全破碎，碎片有望从泌尿道中自发清除 (28)。没有去除的碎片可能被表示这种技术的一些缺点。希望在未来几年内随着科技进步，能为儿童结石提供完整优化的方案与手术器材。
在儿童中使用腹腔镜和机器人辅助腹腔镜手术方法现在是当前儿童结石治疗的一部分。它们用于治疗特殊患者群体的肾结石和输尿管结石。腹腔镜手术或机器人辅助腹腔镜手术可以在内窥镜干预失败后进行，以防伴有输尿管肾盂狭窄和伴有复杂肾脏异常的较大结石的儿童。据报道，腹腔镜和机器人辅助腹腔镜手术即使在婴儿中也能安全进行 (1, 15)。
我们的临床经验表明，小儿结石病的手术成功率与确定合适的手术治疗方法有关。因此，我们认为在治疗前了解与个体患者相关的成功率和并发症发生率对于计划方法和治疗次数至关重要。Guy 的评分系统对于预测 PNL 的成功很有用 (45)。然而，它不足以评估并发症。我们认为在未来的临床研究中为儿童建立评分系统将有助于手术计划。
Conclusion
与小儿结石病发展相关的最关键的风险因素是代谢状况。因此，应该对每位儿童进行完整的全身和代谢评估。需要适当的药物治疗来预防结石复发和手术干预。今天，SWL 仍然是一种有效的治疗方法，并发症发生率低。此外，微创方法取得了成功。预防并发症的主要步骤是使用根据结石和解剖结构选择的器械进行计划的手术。未来，遗传病因的诊断可能会改善小儿结石病的诊断和治疗方案，从而降低结石复发的可能性。
Pediatric stone disease: Current management and future concepts Turk Arch Pediatr. 2021 Mar; 56(2): 99–107. Published online 2021 Feb 3. doi: 10.5152/TurkArchPediatr.2021.20273
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