三氟甲硫基化反应：从硫三氟甲基化到三氟甲硫基化
三氟甲硫基（CF3S）具有较强的吸电子性及亲脂性，在分子中引入三氟甲硫基往往会取得一些有益的结果，含三氟甲硫基化合物在药物、农药以及材料等领域应用广阔。三氟甲硫基化反应是继三氟甲基化反应后的又一重要研究课题，从逆合成分析的角度看，合成三氟甲硫基化合物的方法主要有三类：卤素交换法、硫三氟甲基化法和三氟甲硫基化，卤素交换和硫三氟甲基化都是间接的方法。
间接法
1卤素交换法
卤素交换法即先合成三卤甲硫化合物，再进行氟卤交换反应。
早期，工业化生产三氟甲硫基芳烃主要使用两步法，甲基芳基硫醚在光照下氯化，再用SbF3/HF等将其转化为三氟甲硫基（Swarts 反应），在实验室，可以廉价易得的Et3N/HF代替SbF3/HF。尽管这类反应路线成熟、成本低，但其苛刻的反应条件大大限制了底物范围。
在十九世纪八十年代，氯化步骤可以用亲核反应替代。二溴二氟甲烷和一溴一氯二氟甲烷是大宗的工业原料，在之前被广泛用于灭火剂，由于会破坏臭氧层，已被蒙特利尔协定禁用。而硫醇在碱性条件下，可与其反应得到二氟一溴甲硫基产物，再发生氟卤交换得到三氟甲硫基产物。
此外，利用氯仿也能做三氯甲硫基化反应，氯仿在强碱性条件下生成的三氯甲基负离子不稳定，极易转化为二氯卡宾（Reimer-Tiemann 反应），但三氯甲基与RSCN反应速度十分快，可以对其亲核进攻，得到三氯甲硫基产物。
2硫三氟甲基化
近些年发展很多硫三氟甲基化方法，主要有三类：自由基三氟甲基化、亲核三氟甲基化和亲电三氟甲基化。
1、自由基三氟甲基化
三氟甲基化反应都是围绕三氟甲基化试剂进行的，常见的自由基三氟甲基化试剂有CF3I、CF3SO2Na、CF3Br等。此外，亲电试剂Umemoto试剂、Togni试剂也可作为CF3自由基来源。
三氟碘甲烷（CF3I）最早被用于自由基三氟甲基化反应，引发方式主要有光活化和化学活化两种。
CF3Br在还原剂作用下，得到一个电子转化为自由基负离子，再异裂成溴负离子和CF3自由基。
三氟亚磺酸钠又称Langlois试剂，在氧化剂（Cu+\TBHP最常见）作用下可以脱去SO2得到CF3自由基。
2、亲电三氟甲基化
硫的亲电三氟甲基化反应主要围绕Umemoto试剂和Togni试剂两大亲电试剂进行。
3、亲核三氟甲基化
自由基三氟甲基化反应活性高，反应的选择性较难控制，亲电三氟甲基化试剂价格贵，目前应用最多的是亲核三氟甲基化反应。
最常用的亲核三氟甲基化试剂是TMSCF3，具体可查相关文献，下图主要对非TMSCF3硫亲核三氟甲基化方法进行了总结。
直接法
在二十世纪之前，三氟甲硫基的引入方法大部分属于间接方法，但这些方法大多需要预官能团化，反应需多步。进入21世纪后, 直接三氟甲硫基化反应成为近年来的研究热点。
3亲核三氟甲硫基化
亲核型的三氟甲硫基化试剂主要包含金属类与非金属类两种。
金属类试剂中三氟甲硫基亚铜(I)(CuSCF3)和三氟甲硫银(AgSCF3)的应用最为广泛。
CuSCF3可以与卤代烷烃、烯丙基溴、炔丙基溴、芳基重氮盐以及芳基卤代物等亲电试剂反应。
CuSCF3在空气中容易变质, 而且制备比较困难，所以一般现场制备，2013年, 福州大学的翁志强课题组成功制备出了空气中稳定的金属络合物[(bpy)Cu(SCF3)]。
AgSCF3在亲核三氟甲硫基化反应中也有着十分广泛的应用，与CuSCF3不同，AgSCF3制备容易, 稳定无毒。
CF3-/S8体系是引入三氟甲硫基的一种重要方法，S8为一八元环结构，CF3-先进攻其中的一个硫，环打开得到CF3S-S7-，CF3-继续进攻CF3S相连的硫原子，离去CF3S-，得到CF3S-S6-，周而复始，一分子S8可以与八分子CF3-反应得到八分子CF3S-。利用这一思路可以实现各类底物的三氟甲硫基化反应。
4自由基三氟甲硫基化
三氟甲硫醇（CF3SH）最早用于自由基三氟甲硫基化反应，在光引发下，可以实现CF3SH对含氟烯烃的自由基加成反应。
三氟甲硫银（AgSCF3）也可作为自由基三氟甲硫基化试剂，2014 年, 中科大的王细胜课题组发展了银参与的活化烯烃的自由基三氟甲硫基双官能团化反应。
一些亲电三氟甲硫基试剂也可作为自由基三氟甲基化试剂。
5亲电三氟甲硫基化
CF3SCl是最早的亲电三氟甲硫基化试剂，尽管存在着低沸点、毒性高、反应条件苛刻等特点，但由于缺乏相应的亲电三氟甲硫基化试剂，在 20世纪60年代至 90 年代之间, CF3SCl 与众多的富电子底物的亲电反应被广泛研究。
近些年了，发展了各种亲电三氟甲硫基试剂，下面一一进行介绍。
1、N-三氟甲硫基苯胺（Billard试剂）
2008 年, Billard和 Langlois等人利用三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)、二乙氨基三氟化硫(DAST)和苯胺反应, 合成了一类新型的亲电三氟甲硫基化试剂 N-三氟甲硫基苯胺[PhN(R)SCF3]。
Billard试剂可以与各种亲核试剂反应。
2、N-三氟甲硫基邻苯二甲酰亚胺（Munavalli试剂）
2000 年, Munavalli 等用邻苯二甲酰亚胺钾盐与 CF3SCl 反应制备了N-三氟甲硫基邻苯二甲酰亚胺，该试剂的合成及与亲核试剂的反应见下图。
3、N-三氟甲硫基邻苯甲酰磺酰亚胺（Shen试剂）
2014 年, 中科院上海有机所的沈其龙老师课题组合成了基于糖精分子设计的新型亲电三氟甲硫基化试剂——N-三氟甲硫基邻苯甲酰磺酰亚胺。该试剂活性十分高， 可以在温和的条件下与众多亲核试剂发生反应, 如醇、硫醇、胺、富电子的芳烃、醛、酮以及末端炔烃等都能以良好的产率得到相应的三氟甲硫基化产物。
2013年, 上海有机所吕龙和沈其龙课题组在Togni 试剂的启发下,合成了一种“CF3S-Togni试剂”用于亲电三氟甲硫基化反应。后来Buchwald课题组通过单晶衍射实验发现三氟甲硫基并不在碘上，而与氧原子相连，该试剂可以与各类亲核试剂反应。（题外话：关于该试剂的单晶十分难得到，Buchwald课题组通过Fujita等人发展的晶体海绵技术得到了单晶。）
4、三氟甲磺酰基高价碘叶立德试剂（Shibata试剂）
2013 年, Shibata课题组报道了一种三氟甲磺酰基高价碘叶立德试剂. 该试剂在催化量CuCl作用下, 该试剂能够与多种类型的亲核试剂(如烯胺、硼酸、烯醇硅醚、富电子芳烃等)反应得到三氟甲基硫醚化合物。
6总结
三氟甲硫基的引入在过去几年引起了极大的关注，各种新试剂、新方法蓬勃发展，但研究热潮已经过去。原因有二，第一、引入三氟甲硫基的方法已经很多，发展新试剂、新方法对三氟甲硫基化学的发展已经失去了革命性的意义；第二、三氟甲硫基亲脂性过强，在药物分子中应用越来越局限。笔者认为未来应多关注三氟甲硫基分子的应用，发现该类化合物的新功能、新用途。另外，三氟甲氧基的引入在目前仍存在巨大的挑战，三氟甲氧基和三氟甲硫基在某些方面具有相似些，可以借鉴三氟甲硫基化学来设计三氟甲氧基新试剂、新反应。
参考资料：
[1] Zhang Ke, Xu Xiuhua, Qing Fengling. Recent Advances of Direct Trifluoromethylthiolation[J]. Chin. J. Org. Chem., 2015, 35(3): 556-569.
[2] Modern Synthesis Processes and Reactivity of Fluorinated Compounds. Progress in Fluorine Science