减少血透患者骨折事件:西那卡塞是否有益？
与一般人群相比，终末期肾病患者的骨折风险显著增加。根据不同研究报道的结果，10%-52%的透析患者至少经历过一次骨折。而CKD-MBD，即慢性肾脏病矿物质与骨代谢异常，可能是造成ESRD骨折高发、以及传统骨质疏松药物无效的原因。
同时，继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）已被证实与肾性骨病显著相关，是造成骨丢失和骨脆性增加的主要原因；而拟钙剂西那卡塞可有效治疗维持性透析患者的继发性甲旁亢，将PTH、血钙、血磷维持在靶目标范围。基于此原因，研究人员提出了“西那卡塞可有效降低中至重度SHPT血透患者的骨折发生率”这一假设，并采用EVOLVE研究中的数据对该假设进行了验证。
在实际的临床试验中，骨折相关的基线差异、患者脱落、同时使用的其他干预手段(甲状旁腺切除术、肾移植、其他降低PTH的治疗药物（如对照组自行购买西那卡塞))等因素都可能影响对研究结果的判定，为降低这些因素的影响，本研究采用了预先设定的滞后删失分析对试验结果进行了统计分析。
255例(13.2%)安慰剂组患者和238例(12.2%)西那卡塞组患者发生了骨折事件。在未经调整的意向治疗分析中，西那卡塞与安慰剂骨折的相对危险度（relative hazard, RH）为0.89 (95%CI: 0.75-1.07)，对基线和多发骨折调整后RH为0.83 (95%CI: 0.72-0.98)；使用预先设定的滞后删失分析后，RH为0.72 (95%CI: 0.58-0.90)；进一步对同时使用了其他干预手段(甲状旁腺切除术、肾移植或对照组自行购买西那卡塞)的患者进行删失分析后，RH为0.71 (95%CI: 0.58-0.87)。
总体来说，使用未经调整的意向治疗分析时，西那卡塞并没有显著降低临床骨折的发生率。然而，将基线特征、多发骨折、PTX/移植/对照组自行购药等实际发生的干扰因素进行滞后删失分析后，西那卡塞将HD患者的临床骨折率显著降低了16%-29%。同时，在老年患者（>65岁）中，骨折发生率更高，西那卡塞降低骨折风险的作用也更显著。
研究方案
EVOLVE研究是一项随机对照临床试验， 将3883名SHPT的血透患者随机分组到西那卡塞（N=1948）或安慰剂组（N=1935）, 研究周期最长为64个月。主要研究终点是全因死亡率和非致命心血管事件，次要终点之一是首次临床骨折。
患者招募：每周三次血液透析，PTH≥300 pg/ml, 钙磷乘积≥45 mg2/dL2，血清钙≥8.4 mg/dL。根据PTH和Ca的水平调整西那卡塞剂量。透析处方、其他药物剂量或医疗方式由医师自行决定。对照组及实验组患者基线特征无显著差异。
常规进行CKD-MBD生化指标的测定，包括iPTH、 血清总钙/磷/25-羟基维生素D、BALP。
临床骨折事件由医生报告，并由独立的临床事件委员会裁定。骨折事件被分为临床脊椎骨折（通常无症状，需影像学评估，但本研究未进行例行检测）和非脊椎骨折（分为髋部骨折、非髋部前皮质骨折(上肢或下肢、肋骨或骨盆)和其他非椎骨骨折）。
统计分析方法采用意向治疗分析对西那卡塞的疗效进行初步分析。预先设定的二次分析包括多变量比例风险(Cox)回归分析，该分析根据基线特征进行调整，包括年龄、性别、种族(白人、黑人或其他)、地理区域、糖尿病史、心血管疾病史和其他已知的骨折相关变量(骨折史、吸烟或激素替代疗法)。通过逆向消除选择进一步的协变量；滞后删失分析对停药6个月后的数据、使用甲状旁腺切除术、肾移植和安慰剂组自行使用西那卡塞等预先设定的因素进行了删失。并对年龄、性别、种族、地理区域、透析龄、糖尿病和基线PTH等因素进行了相乘交互作用的修正。并分析了基线使用西那卡塞对临床骨折的影响是否与磷结合剂、骨化三醇和透析液钙的处方相关。
研究结果
骨折事件：在试验过程中共报告了667例骨折，其中622例（93.7%）被临床事件委员会判定为骨折事件。共有493名患者出现至少一处骨折（安慰剂组和西那卡塞组发生骨折的比例分别13.2%及12.2%）。59名受试者出现两处骨折（安慰剂组和西那卡塞组分别为29和30例），29名受试者出现三处或更多骨折（安慰剂组和西那卡塞组分别为14和15例）。
骨折部位：两组中超过一半的骨折发生在非髋部的皮质骨。在所有报告的骨折事件中，51起（1.2%）为脊椎骨折，但因未例行进行影像学筛查，可能存在遗漏未被报告的脊椎骨折事件。
临床骨折发生率：安慰剂组和西那卡塞组的累积临床骨折率分别为每100个患者年4.7 (95%CI: 4.2-5.3)和4.3 (95%CI: 3.8-4.8)。65岁以下患者在两组中的临床骨折率基本相同；然而，在65岁以上患者中，西那卡塞相对安慰剂的临床骨折率显著降低（6.0 (95%CI: 4.8-7.3) VS 8.6 (95%CI: 7.1-10.4), P<0.01)。
图1 骨折的累积发生率：65岁(以上)和65岁(以下)患者临床骨折的累积发生率
西那卡塞对首次临床骨折的影响：未调整的意向治疗分析时，西那卡塞未显著降低临床骨折 (HR 0.89；95%CI，0.75-1.07)。对年龄、骨折相关风险因素(骨折史、吸烟史、激素替代疗法、使用质子泵抑制剂、及骨相关指标)等基线因素进行调整后，HR为0.84 (95%CI,0.69-1.01,P=0.07)。老龄、女性、糖尿病、中风史、既往骨折史、高基线骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、高基线血清钙、过高和过低的基线PTH水平都与骨折风险增加有关。
在实际试验中，两组中均有较高比例的患者中断了研究，此外，对照组中结束肾移植及其他降低PTH的治疗方案（甲状旁腺切除术、自行使用西那卡塞等）比例也更高。因此，本研究采用了预先设定的滞后删失分析法（排除停药6个月后的数据）进行分析，结果显示，西那卡塞的相对骨折风险为0.72 (95%CI,0.58至0.90；P=0.003)。在使用含钙磷结合剂，和基线透析液钙≥3.0 mEq/L的患者中，西那卡塞的相对获益更为显著。
图2 滞后删失分析：合并用药对临床骨折率的影响
研究结论
CKD患者的骨折事件会造成死亡率、住院率、及患者和社会经济负担的增加。西那卡塞可抑制PTH分泌，改善继发性甲旁亢，进而显著降低临床骨折的发生率。
该研究存在一定局限性，EVOLVE研究并未收集肌肉力量、是否摔跤等信息、并未例行影像学检测评估脊椎骨折因而可能造成相关骨折事件的漏报，及并未记录所有可能对骨折产生影响的伴随用药。患者依从性较差和转换为PTX、肾移植等其他治疗方式，也可能对统计结果造成一定影响。
总体来说，本研究中，未经调整的意向治疗分析并未显示西那卡塞显著降低临床骨折风险的获益，然而，当考虑基线特征、多处骨折和/或促使研究药物停药的事件的差异时，西那卡塞将临床骨折率降低了16%-29%。同时，与DOPPS研究的数据一致，老龄患者的骨折发生率显著更高，西那卡塞降低骨折风险的获益在老年患者中也更加显著。
翻译：古丽米热﹒穆合塔尔 新疆维吾尔自治区人民医院
校对：张 凌 中日友好医院
参考文献
Moe S M , Abdalla S , Chertow G M , et al. Effects of Cinacalcet on Fracture Events in Patients Receiving Hemodialysis: The EVOLVE Trial[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2015, 26(6):1466-1475.
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