PTx术后，iPTH应该在什么水平，患者死亡率最低？
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病患者、尤其是透析患者的常见并发症。过高的血清iPTH可能会导致骨骼和关节疼痛、骨折、骨骼畸形、皮肤瘙痒和心血管钙化，并且与全因死亡率和心血管相关死亡率存在独立相关性。同时，有研究认为，不同CKD阶段的最佳血清iPTH水平不同，且过高或过低的iPTH水平均与死亡率显著相关。
对于CKD5D期需要降PTH治疗的患者，指南推荐拟钙剂西那卡塞、活性维生素D或二者联合使用。对于药物治疗效果不佳、符合甲状旁腺切除术（PTx）指征的难治性继发性甲旁亢（rSHPT）患者，术后血清iPTH水平的最佳范围是多少？
来自中日友好医院等多家单位的研究者，进行了一项开放、多中心、回顾性队列研究，旨在研究PTx术后不同血清iPTH水平与患者死亡率之间的相关性，并将相关研究结果发表在《BioMed Research International》杂志上。
该研究根据PTx术后1周的血清iPTH水平，将404例符合标准的患者分为四组：
A组: ≤20pg/mL; B:21–150pg/mL; C:151–600pg/mL; 和D:>600pg/mL。在11年随访期内，共36例（8.91%）患者死亡。各组的全因死亡率分别为：A组（8.29%）、B组 （3.54%）、C组（10.91%）和D组（29.03%）。相对于A组（风险比（HR）=1），B、C和D组的HR分别为0.57、1.43和3.45。因此，该研究认为，维持性透析的SHPT患者全因死亡率与PTx术后iPTH水平相关，iPTH>600pg/mL可能为增加全因死亡率的风险因素，术后最佳iPTH水平应在21–150pg/mL。
研究方案与结果
研究纳入了中日友好医院、北京航天中心医院、辽宁大连大学附属新华医院、吉林大学第四医院和河北沧州人民医院五家医院的继发性甲旁亢透析共404例患者符合标准（（1）透析持续时间>3个月的任何年龄段患者；（2）血清iPTH水平>800pg/mL（符合PTx手术标准）、高钙血症、高磷血症或钙磷乘积(Ca×P)>70mg2/dl2的患者）男性215例，女性189例，中位年龄为47.3±11.52岁，中位透析龄为100.97±54.55个月。其中，396例（98%）为血液透析患者，而另外8例（2%）则为腹膜透析患者。随访时间为1-11年。ESRD的主要病因包括慢性肾小球肾炎（n=203, 50.2%）、高血压肾病（n=25, 6.2%）、多囊肾病（n=20, 5.0%）和糖尿病肾病（n=3, 0.7%），其余病因（n=48, 11.9%）为慢性肾盂肾炎、中药相关肾病或原因不明CKD（n=105, 26.0%）。
由中日友好医院负责实施并管理统一的术后治疗流程，参考K/DOQI临床实践指南，包括术后每周一至两次的血清钙监测、患者进行高蛋白质、高钙和高磷饮食；术后口服碳酸钙或骨化三醇补钙，并根据血清钙水平调整剂量。血清校正钙Caalb水平低于1.8mmol/L时，注射葡萄糖酸钙（剂量为1mg-2 mg/kg/h）；血清Caalb水平大于1.8mmol/L时，逐渐降低钙补充剂的剂量。同时，PTx术后使用高钙透析液（1.75-2.25mmol/L）。
术后1周，按血清iPTH水平将所有患者分为四组：
A组iPTH≤20pg/mL (n=205, 50.7%), B组iPTH21–150pg/mL (n=113, 28.0%), C组iPTH151–600pg/mL (n=55,13.6%), D组iPTH>600pg/mL (n=31, 7.7%)。
患者中位随访时间为2.3±2.03年，全因死亡率为8.91%（n=36）。33例死亡事件为心血管事件所致，2例为癌症所致，1例为感染所致。在随访期内，7例患者生存时间超过10年，8例患者生存时间在8-10年之间，52例患者生存时间在5-8年之间，146例患者生存时间在3-5年之间，372例患者生存时间在1-3年之间。PTx后第一周未发现死亡病例。
A组的全因死亡率为8.29%（17/205），B组全因死亡率为3.54%。C组0.91%（6/55），D组为29.03%（9/31）（P<0.05），D组（iPTH> 600pg/mL）全因死亡率最高。
根据患者的全因死亡率绘制了未调整的Kaplan-Meier曲线，发现PTx术后全因死亡率显著降低，不同iPTH组中的SHPT患者的PTx后的生存结局存在差异，其中，B组（iPTH为21–150pg/mL）的患者结局最佳，而D组（iPTH>600pg/mL）的患者结局最差（p<0.05）（图1）。
图1.未调整的Kaplan-Meier曲线-PTx术后不同PTH患者的生存曲线
pthg1=iPTH≤20 pg/mL；2=iPTH 21–150pg/mL；3=iPTH 151–600 pg/mL；4=iPTH > 600pg/mL。
采用逻辑回归模型将A组设为对照，D组（OR=5.17，95%CI 1.93–13.88，P<0.05）与其他组存在显著差异。通过Cox比例风险回归模型也证实，D组的风险因素（HR=3.45，95%CI 1.49–7.99，P<0.05）存在显著差异，调整后结果也表明，D组的HR显著升高。
单变量分析结果证实，年龄（HR=1.06，95%CI1.03–1.09，P<0.05）和透析龄（HR=1.0006，95%CI1.000–1.001，P<0.05）与全因死亡率存在显著相关性。性别、ESRD主要病因和不同类型透析治疗等因素与死亡事件均不显著相关。
表3.多变量Cox分析术后不同iPTH对全因死亡率的HR
PTx术后，四组患者的血清iPTH水平均显著降低。在随访早期，四组患者术后在住院期间均出现不同程度的低钙血症。通过静脉或口服钙补充剂可使低钙血症恢复正常或实现部分缓解。PTx术后，在随访期间，所有患者的骨痛、瘙痒症和异位性钙化均存在不同程度的改善或完全缓解。当采用Cox比例回归模型分析多变量调整后的结果时，观察到D组（iPTH>600pg/mL）患者预后最差，其次为C组（iPTH:151–600pg/mL）、A组（iPTH<21pg/mL）、B组（iPTH:21-150 pg/mL）。本研究结果表明，血液透析PTx术后iPTH>600pg/mL，多变量的全因死亡率会显着升高（P<0.05）。
图3：Cox比例风险回归模型生存曲线
pthg = 1:A: iPTH ≤ 20 pg/mL；pthg = 2:B: iPTH 21–150 pg/mL；pthg = 3:C: iPTH 151–600 pg/mL；pthg = 4:D iPTH > 600 pg/mL. 经年龄、性别、透析龄、终末期肾病主要病因、血清Caalb、P和ALP调整。
结果与讨论
中国的SHPT的发病率较高，本研究中，接受PTx手术的404例患者的术前iPTH水平达至1950.44±42pg/mL。国内外部分研究结果表明，对于药物治疗效果不佳、符合甲状旁腺切除术（PTx）指征的难治性继发性甲旁亢（rSHPT）患者，PTx可有效改善SHPT患者的生存结局。
PTx术后血清iPTH水平的最佳范围是多少？PTH水平过低或过高均与不良预后具有相关性，目前，国际与国内指南对于CKD5D期透析患者的iPTH靶目标范围已较为明确（KDIGO指南与中国CKD-MBD指南推荐靶目标范围为正常值上限的2-9倍，K/DOQI指南推荐150-300pg/ml，JSDT指南推荐60-240pg/ml）。
但本研究旨在关注PTx手术后的iPTH水平，采用了开放、多中心、回顾性队列研究设计，对PTx术后不同iPTH水平对全因死亡率的影响进行了分析。结果表明，在长期随访期内，PTx术后，iPTH水平和死亡风险的相关性呈U型分布，iPTH>600pg/mL可能与全因死亡率风险具有相关性，PTx术后的最佳iPTH水平在21–150pg/mL之间。但由于本研究样本量较小，研究结果不具备统计学意义，后续研究中增加样本量，从而确认PTx术后最佳iPTH水平以及与生活质量的相关性。
参考文献：