盘点2019上市的抗体药物-（2）Risankizumab

2019年3月27日，Rsankizumab（商品名Skyrizi ®）在日本获得了首个全球批准，用于治疗成人寻常型银屑病，牛皮癣关节炎，全身性脓疱型牛皮癣和红皮病性牛皮癣。随后分别于2019年4月18日、23日和30日，加拿大、FDA和欧盟分别先后批准Rsankizumab用于治疗中度至重度斑块状牛皮癣。银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，易复发。由于免疫系统的过度激活和广泛的炎症而导致皮肤瘙痒疼痛，对患者的身体健康和精神状况影响较大。IL-23是一种参与炎症过程的细胞因子，被认为与许多慢性免疫介导的疾病有关，包括牛皮癣。Risankizumab是靶向IL-23的P19亚基的人源化单克隆抗体，可以通过与其p19亚基结合而选择性地阻断IL-23，由艾伯维和勃林格殷格翰共同开发。

FDA此次批准是基于代号为ultIMMa-1(NCT02684370)和ultIMMa-2 (NCT02684357)的Ⅲ期临床试验，Risankizumab的推荐用量为150mg（在第0和4周分别两次皮下注射75mg），然后每12周一次。除了治疗银屑病以外，Skyrizi在治疗克罗恩病方面正处于Ⅲ期临床阶段。

药效学与药代动力学

Risankizumab是一种人源化单克隆抗体，与IL-23的p19亚基结合，从而防止IL-23受体活化并阻断IL-23/Th17的信号通路，而后者在慢性炎症的发展中具有重要的作用。在体外实验，在源于人弥漫性大细胞淋巴瘤的B淋巴母细胞系中，Risankizumab可以抑制IL-23依赖性的STAT3磷酸化。Risankizumab可以抑制小鼠脾细胞中人IL-23刺激诱导的IL-17的产生。

依据健康受试者和中度至重度斑块状牛皮癣患者的1期临床数据，Risankizumab的清除率，稳态分布量，和末期消除半衰期分别为0.31 L /天，11.2 L和28天。Risankizumab皮下注射的生物利用度为89％，清除率的个体间差异为24％。

Risankizumab与细胞色素P450（CYP）酶并没有潜在的相互作用，包括CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A酶在Risankizumab皮下150 mg，每4周一次的给药中不受影响。

临床试验

ultIMMA-1和ultIMMA-2是两项随机、双盲的为期1年的3期临床实验，在ultIMMA -1，risankizumab组（n=304）相对于ustekinumab组（n=100）和安慰剂组（n=102），在第16周达到牛皮癣区域严重程度指数（PASI）90％改善的患者比例分别为75.3％，42.0％和4.9％[治疗差异33.5％（22.7-44.3）；p <0.0001]。第16周静态医师的整体评估（sPGA）得分为0或1的比例分别为87.8％与63.0％和7.8％[治疗差异25.1％（15.2-35.0）；p <0.0001]，达到了实验的主要终点。

在ultIMMA-2中，risankizumab组（n = 294）相对于ustekinumab组（n=99）和安慰剂组（n=98），在第16周达到PASI 90％改善的患者比例分别为74.8％，47.5％和2.0％[治疗差异27.6％（16.7-38.5）；p <0.0001]。第16周sPGA得分为0或1的比例分别为83.7％与61.6％和5.1％[治疗差异22.3％（12.0-32.5）；p <0.0001]，达到了实验的主要终点。

不良反应

根据II和III期临床实验的结果，不良反应事件总体发生率在各治疗组之间都比较相似，大多数事件为轻度到中度。在短期（16周）内，接受Risankizumab（n=1306）组、ustekinumab（n=239）、adalimumab（n=304）和安慰剂组（n=300）的不良事件分别为48.9％，52.3％，56.9％和48.3％，发生严重不良反应的比例分别为2.4％、5.0％、3.0％和4.0％。在Risankizumab给药组中报告的最常见（发生≥2例患者中）严重不良反应为蜂窝组织炎和鳞状细胞癌。长期（40个月）使用Risankizumab的治疗期间（n=2234），最常见的不良事件为病毒性上呼吸道感染（每100患者年21.5起事件），上呼吸道感染（12.8），关节痛（5.7）和头痛（5.3）。由不良反应引起的长期停药率较低（2.1）。在3.1％的患者中发生注射部位反应（大多数红斑，疼痛，瘙痒，反应，肿胀，血肿和出血），轻度至中度。没有与Risankizumab相关的严重超敏反应。