【方法学】游书力《Nature Chemistry》时序!动力学拆分合成!

引言

第一作作者是Hang-Fei Tu
通讯作者是中国科学院上海有机化学研究所博士生导师游书力(Shu-Li You)教授
该研究报道了作者通过不同的反应时间,实现了两种对映选择性的合成:
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 简介

生命有机体本身是具有手性的,不同手性分子,在有机体中可能表现出不同的生理活性。手性分子的两种对映体的制备是有机合成、药物化学和材料科学中最基本的任务之一。

经典合成中,需要使用两种不同手性的起始化合物进行合成,以获得所需的对映异构体。当天然来源的手性成分在两种构型中都不可用时,合成任务变得具有挑战性。

在过去的几十年里,不对称合成已经发展成为一个强大的工具,以高度对映体富集的形式组装不同的化学实体。

手性组分,包括手性池起始材料、助剂、试剂、催化剂和配体等,原则上是手性转移和扩增的重要组成部分:

通过改变这些手性组分的构型,可以优先生成目标分子的对映体。

近年来,利用合适的双手性催化剂组合实现了含有多个立体中心分子的立体定向合成。在某些情况下,调整非手性参数,包括溶剂和添加剂,也会通过对关键非对映体过渡态的微妙扰动影响立体化学结果。

反应时间也可以作为不对称合成过程中的一个重要变量。动力学拆分(KR)是一种成熟的策略,它利用一对对映体对手性试剂或催化剂的反应性差异,理想地导致所需产物和未反应底物的混合物,都是对映体富集的形式,转化率约为50%。在更复杂的平行动力学拆分(PKR)中,两个KR反应同时发生,因此外消旋底物可以通过两条平行反应途径提供不同的对映体富集产物混合物。虽然在这些情况下,反应时间会影响目标分子的对映纯度,但产物的绝对构型仍然由手性试剂或催化剂决定。

在这项工作中,作者揭示了一个依赖于时间的对映体分散合成,在相同的手性催化体系下可以得到所需产物的对映体,唯一不同的是反应时间

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反应的发现

2018年,作者在进行催化不对称去芳构化研究过程中,报道了5-或7-羟基喹啉的不对称烯丙基胺化反应:

该反应由手性N-杂环碳烯膦配体衍生的Ir配合物进行催化,在该反应中,羟基喹啉的两个连续芳香环的芳香性同时被削弱。
经过对各反应参数的系统评价,作者发现该反应在条件A下进行,经过10小时,以98% ee获得了分离收率为78%的(R)-3aa;令作者感到惊讶的是,反应在不添加布朗斯特酸,并且在反应6分钟后进行淬灭,可以高收率(80%)地获得优秀对映选择性(94% ee)的(S)-3aa
为了确定这一有趣现象背后的原因,进行了一系列的动力学研究。在条件A下进行反应,首先监测3aa的e.e.值随反应时间的变化,发现其随时间的变化范围从10min时的91% e.e. (S)到10h时的98% e.e. (R)
随后,进行一系列动控制实验:

首先,(S)-3aa与两当量动消旋2a在条件A下进行反应,10个小时后,以75%收率获得88% ee的(S)-3aa,以及53%收率90% ee的(S)-4a

众所周知,过渡金属催化烯丙基胺化反应,可以被醇溶剂中的氢键活化。推测3aa构型在甲醇溶剂中进行了翻转,同时获得(S)-4a,可能是通过2a3aa之间的动力学拆分实现

为了验证猜想,进行了下述研究:

(S)-2a(R)-2a在该反应中表现出不同的反应活性。(S)-2a在短时间的反应后(6 min)高收率地制备得到优秀对映体过量的(S)-3aa(R)-2a需要经过长时间的反应(10 h),不过,该反应同样获得高收率(74%)和优秀的对映体过量(94%),产物为(R)-3aa
此外,还用19F NMR测量了涉及氟取代化合物(S/ R) -2b和(S/ R) -3ab的独立初始反应速率(r),该结果进一步证实了双KR反应的可行性
这些结果清楚地表明,两种顺序的KR反应的存在,使得以反应时间为关键参数制备目标烯丙基胺的两种对映体成为可能
根据控制实验,可以推测机理:
最初,(rac)-2a的KR是通过Ir催化的不对称烯丙基胺化与6-羟基异喹啉发生的。
(S)-2a(S)-3aa的立体转化在6min内完成,而(R)-2a在该时间区基本保持
随着反应的进行,(S)-3aa在以甲醇为亲核试剂的手性Ir配合物的催化下,通过第二次立体转化为(S)-4a而逐渐消耗。与此同时,(R)-3aa随着(S)-3aa的消耗,由反应较弱的(R)-2a与6-羟基异喹啉的立体转化而积累,6-羟基异喹啉在(S)-3aa反应中同时转化为(S)-4a
(R)-3aa与MeOH 反应的稳定性较好,所需反应时间较长(10 h),对映体纯度较高。
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底物拓展

获得该反应的最佳条件后,作者进行底物适用性研究:
结果可知,条件B不加入布朗斯特酸,催化剂和手性试剂都和条件A相同,经过不同的反应时间,高效地制备两种手性构型的化合物
反应对于不同类型的芳基烯丙基底物都具有良好的兼容性,芳环上可以兼容给电子、吸电子取代基,杂芳环也可以
另外烷烃烯丙基类型底物需要额外延长反应时间,但是同样给出优秀的结果
接下来,作者进一步研究羟基异喹啉底物:
可以看到,同样给出了非常好的结果
最后,在看几个例子:
与苯胺进行不对称烯丙基胺化:

N-甲基苯胺:

N-烯丙基苯胺:

评述
上述结果表明,该方法具有非常广泛的底物适用性
作者经过仔细的观察和研究,发现了依赖于时间的动力学拆分方法,实现了类似体系中,通过不同的反应时间,获得相反手性构型化合物的制备
这方法,具有普遍适用性,非常有利于实现多种手性化合物的制备

化解 chem,一起全合成
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