科学家揭开阿尔茨海默病的起源：发现朊病毒在人脑中传播的新线索

据外媒报道，凯斯西储大学研究朊病毒的科学家首次发现了人类朊病毒的表面特征，这些特征负责其在大脑中的复制。朊病毒是导致致命性不治之症的错误折叠蛋白质。这项研究的最终目标是帮助设计一种策略来阻止人类的朊病毒疾病--并最终将新方法转化为对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的治疗。

科学家们尚未发现阿尔茨海默病的确切原因，但基本上同意蛋白质问题在其出现和发展中发挥了作用。在美国，阿尔茨海默病困扰着600多万人，阿尔茨海默病协会估计，今年他们的护理费用估计将达到3550亿美元。

研究是在凯斯西储大学医学院病理学系的萨法尔实验室和蛋白质组学与生物信息学中心，以及凯斯西储大学位于纽约布鲁克海文实验室的同步辐射生物科学中心进行的。凯斯西储大学医学院的病理学、神经学和神经科学教授Jiri Safar领导这项工作。这份题为 '结构不同的外部结构域驱动主要人类朊病毒的复制 '的报告发表在6月17日的《PLOS Pathogens》杂志上。

朊病毒在20世纪80年代末首次被发现，是一种含有蛋白质的生物制剂，可以在没有核酸的情况下在活细胞中自我复制。医学上传播的人类朊病毒疾病--还有动物传播的牛海绵状脑病（BSE，'疯牛病'）朊病毒--对公共卫生的影响极大地加速了自我复制蛋白的新科学概念的发展。

人类朊病毒可以与大脑中相邻的正常蛋白质结合，并导致微孔。实质上，它们将大脑变成海绵状结构，并导致痴呆症和死亡。这些发现导致了关于类似朊病毒的机制是否可能参与人类其他神经退行性疾病的起源和传播的持续科学辩论。

Safar说：“人类朊病毒疾病可以想象是最异质的神经退行性疾病，越来越多的研究表明它们是由人类朊病毒的不同品系引起的。然而，人类朊病毒的结构研究已经落后于啮齿动物实验室朊病毒的最新进展，部分原因是其复杂的分子特征和调查疾病所需的令人望而却步的生物安全要求，这种疾病总是致命的，而且没有治疗方法。”

研究人员开发了一个新的三步程序来研究人类朊病毒：

人类脑源性朊病毒首先被暴露在高强度的同步辐射X射线束下。该光束产生了羟基自由基物种，通过短促的光脉冲，选择性地逐步改变朊病毒的表面化学成分。这种类型的光源的独特属性包括其巨大的强度；它可以比从太阳到地球的光亮数百万倍。

用抗朊病毒抗体监测了短脉冲光对朊病毒的快速化学修饰。这些抗体能够识别朊病毒的表面特征，而质谱法能够识别出朊病毒特定的、基于菌株的差异的确切位置，从而对朊病毒的缺陷提供更精确的描述。

然后让被照亮的朊病毒在试管中进行复制。随着同步辐射对它们的修改，它们的复制活动逐渐丧失，这有助于确定负责朊病毒在大脑中复制和传播的关键结构元素。

医学院研究副院长、这项工作的共同研究员Mark Chance说：“这项工作是确定反映不同诊断和攻击性的朊病毒之间差异的结构重要性部位的关键第一步。因此，我们现在可以设想设计小分子与这些成核和复制的部位结合，并阻止患者的人类朊病毒疾病的发展。”

Chance表示，这种结构方法也为如何识别其他疾病（如阿尔茨海默病）中错误折叠的蛋白质上的重要结构位点提供了一个模板，阿尔茨海默病涉及蛋白质以类似于朊病毒的方式在细胞间传播。